Photo by Karolina Kołodziejczak - Which genes are connected to Longevity?

Quais São os Genes Ligados à Longevidade?

O mapeamento do genoma humano, ou projeto genoma humano, permitiu-nos ter acesso à base de dados que contém todos os genes humanos numa lista. O projeto, que demorou 13 anos a ser concluído, abriu muitas possibilidades para uma medicina pessoal orientada (1). Também desvendou uma série de genes envolvidos em funções humanas básicas, doenças e processos fisiológicos.

Um destes processos é o envelhecimento, que se caracteriza por níveis de energia mais baixos, diminuição da atividade física e maior risco de desenvolver diferentes doenças (2). Tudo isto acontece através de uma cadeia de reacções individuais dentro das nossas células que resultam em alterações cada vez que as nossas células se multiplicam. Eventualmente, as células começam a perder a sua capacidade de desempenhar determinadas funções, e o nosso corpo manifesta-o como envelhecimento. Vários métodos científicos, juntamente com o projeto genoma, permitem-nos identificar o que é que na célula inicia o "envelhecimento" e como é que o podemos combater. Tal como acontece com tudo nas células, sabemos que o início se encontra no nosso ADN, ou seja, nos nossos genes.

Os métodos utilizados para determinar o genoma humano também permitiram aos cientistas continuar o trabalho em indivíduos anos mais tarde. Atualmente, podemos analisar as quantidades de determinados genes que possuímos e compará-las em estados de saúde ou de doença. Podemos também compará-los entre diferentes grupos culturais e geográficos, bem como entre idades. Os indivíduos mais jovens têm uma quantidade diferente de alguns genes do que os mais velhos.

Foi exatamente assim que se descobriram vários genes ligados à longevidade. Muitos estudos familiares mostraram que a longevidade pode ser herdada ao longo das gerações até cerca de 40% (3). Os outros 60% são devidos a factores ambientais e de estilo de vida, mas 40% ainda é uma quantidade significativa. Este facto levou à descoberta de vários genes e respectivos produtos que estão relacionados com o facto de alguns indivíduos poderem viver mais tempo do que outros (2).

Alguns destes genes estão ligados ao próprio processo de multiplicação celular e outros estão mais relacionados com o controlo de danos que as células realizam sob stress. Aqui está uma lista de todos eles:

FOXO

Um dos genes/enzimas mais conhecidos e reconhecidos associados ao envelhecimento é o FOXO, que significa "Forkhead box 0". É um produto do gene daf16 e funciona como um fator de transcrição (4). A transcrição é um processo no qual as letras de ADN são transcritas em letras de ARNm, resultando eventualmente numa proteína. O papel dos factores de transcrição é "sentar-se" em cima de certas partes do ADN e fazer com que certos genes sejam transcritos (expressos). A FOXO não é o único fator de transcrição na célula, mas está envolvida na regulação de muitos processos celulares através do seu papel, tais como

  • sinalização da insulina e do fator de crescimento da insulina,
  • resistência ao stress oxidativo e aos danos,
  • apoptose ou morte celular programada,
  • desenvolvimento de células estaminais,
  • imunidade,
  • metabolismo.

O envolvimento da FOXO no envelhecimento e na longevidade já foi estudado em modelos animais, como o pólipo Hydra vulgaris, o verme Caenorhabditis elegans e a mosca da fruta Drosophila melanogaster. Estes estudos mostraram um grande potencial de envolvimento da FOXO no envelhecimento, tendo sido encontradas quantidades reduzidas de FOXO em indivíduos mais velhos.

No entanto, em mamíferos como os ratos e os humanos, a história é um pouco mais complicada. Os mamíferos têm 4 isoformas diferentes de FOXO expressas, FOXO1, 3, 4 e 6, todas expressas em tecidos diferentes, com funções ligeiramente diferentes, ainda não completamente conhecidas. Estudos realizados em ratinhos mostram que a FOXO é muito importante na regulação indireta da degradação muscular (5), na autofagia (6) e no desenvolvimento da doença de Parkinson (7), e na maioria dos casos foi a isoforma FOXO3. Dada a semelhança genética entre ratinhos e humanos, este facto elucidou um grande interesse clínico pela FOXO (e especificamente pela FOXO3 (8)) em humanos, o que em breve resultará em muitos estudos clínicos em humanos que revelam a FOXO como um potencial alvo terapêutico e anti-envelhecimento.

p53

Não se pode falar de replicação e de estabilidade celular sem mencionar a p53, ou a proteína supressora de tumores 53. Codificada pelo gene com o mesmo nome, a p53 regula as diferentes fases da multiplicação celular, controla a estabilidade do genoma e, em última análise, suprime o desenvolvimento do cancro, travando a divisão celular rápida e descontrolada. Além disso, outra função do p53 é prevenir danos no ADN, que é uma das causas da instabilidade do genoma, da morte celular e que, em última análise, determina o tempo de vida da célula (9).

Com estas funções, parece plausível que a p53 esteja muito envolvida na longevidade, e de facto está. Uma miríade de estudos demonstrou que o p53 está envolvido na longevidade em organismos modelo como os ratos, as moscas da fruta, os vermes, mas também nos seres humanos. Em todos os mamíferos, o p53 controla a quantidade adequada de divisão celular para que o corpo se regenere, mas também para evitar uma divisão excessiva que resultaria no desenvolvimento de cancro (10). Parece que o papel mais importante do p53 no envelhecimento e na longevidade é a supressão do desenvolvimento de tumores desde tenra idade e ao longo de toda a vida.

Sirtuínas (SIRTs)

As sirtuínas são uma família de proteínas que estão indiretamente ligadas à regulação da expressão genética, à integridade do genoma, ao ciclo celular, ao metabolismo celular e ao silenciamento dos genes. As sirtuínas funcionam com a ajuda do NAD+ ou nicotinamida adenina dinucleótido, e são afectadas pela quantidade desta molécula na célula (11).

Como exemplo da sua regulação indireta da longevidade celular, as sirtuínas regulam a expressão das proteínas FOXO, bem como da p53 (12). Níveis elevados de sirtuínas têm sido associados a uma maior longevidade em quase todos os organismos modelo, como ratos, moscas da fruta, leveduras e vermes. Foi demonstrado que a vida de ratinhos fêmeas foi prolongada até 16% após a sobreexpressão da SIRT1 específica do cérebro (13).

Estão ainda por realizar estudos clínicos em seres humanos, mas as sirtuínas apresentam um grande potencial, especialmente porque podem ser direccionadas com a molécula de que dependem, o NAD+. Infelizmente, o NAD+ não pode ser absorvido pelo organismo através de suplementos, mas o seu precursor, o NMN ou mononucleótido de nicotinamida, pode. Estudos já demonstraram que a suplementação externa de NMN reduz os danos no ADN, a acumulação de gordura, a insuficiência cardíaca e o comprimento dos telómeros em ratos, tudo através da via SIRT (14, 15).

Apolipoproteína E (APOE)

O gene APOE codifica a proteína apolipoproteína E (APOE), que se liga a moléculas de gordura (lípidos) e as transporta pelo nosso corpo. Para além disso, a APOE regula os níveis de glicose no sangue, a saúde cardiovascular e a homeostasia das células cerebrais (16). Existem também diferentes isoformas possíveis de APOE que um ser humano pode ter: APOE2, 3 e 4. Cerca de 50% da população mundial tem a isoforma APOE3.

Ao contrário de alguns dos outros genes referidos neste artigo, a APOE já foi comprovadamente associada à longevidade em estudos efectuados em seres humanos. As conclusões destes estudos foram as seguintes

  • A APOE contribui até 3,5% para o processo global de envelhecimento (17),
  • A APOE4 tem sido associada ao aparecimento da doença de Alzheimer e ao declínio cognitivo (18, 19),
  • Os indivíduos com a isoforma APOE4 vivem cerca de 4,2 anos menos do que outros com isoformas diferentes (20),
  • Ter a APOE2 favorece a longevidade em comparação com a APOE4, como comprovado em indivíduos japoneses (21).


Apesar de já sabermos muito sobre a APOE, o desenvolvimento de terapias direccionadas para a APOE ainda está em construção. Isto deve-se principalmente ao facto de a APOE estar envolvida em tantos processos que primeiro temos de compreender como é que a alteração das quantidades de APOE ativa afectaria cada um deles e quais seriam as principais consequências.

Como é que posso verificar os meus próprios genes?

Uma das coisas mais interessantes e benéficas que pode fazer por si próprio é verificar qual é o estado do seu genoma. É muito mais fácil falar do que fazer, mas, felizmente, tornou-se tão popular na última década que não terá de ir muito longe para encontrar um laboratório que o faça.



O que é que a sequenciação do genoma pode fazer por si? Revela se tem mutações em alguns dos seus genes que podem ser potencialmente perigosas para a sua saúde. As mutações alteram o comportamento de um gene, fazendo com que todos os processos que realizam sejam ligeiramente diferentes, o que pode ter efeitos adversos no seu bem-estar. Os genes que controlam a supressão de tumores, como o p53, são os mais analisados. Também pode mostrar se tem predisposição para desenvolver uma doença diferente do cancro, como Alzheimer ou Huntington.

O teste em si não pode mudar o estado dos seus genes, mas pode torná-lo consciente de todas as possibilidades que pode fazer para prolongar a sua vida, pois muitas doenças têm também uma componente ambiental no seu desenvolvimento.

Fontes:

1. Collins FS, McKusick VA. Implications of the Human Genome Project for Medical Science (Implicações do Projeto Genoma Humano para a Ciência Médica). JAMA. 2001;285(5):540–544. doi:10.1001/jama.285.5.540.


2. Bin-Jumah MN, Nadeem MS, Gilani SJ, Al-Abbasi FA, Ullah I, Alzarea SI, Ghoneim MM, Alshehri S, Uddin A, Murtaza BN, Kazmi I. Genes and Longevity of Lifespan. Int. J. Mol. Sci. 23:1499. doi: 10.3390/ijms23031499.


3. Sebastiani P, Solovieff N, Dewan AT, Walsh KM, Puca A, Hartley SW, Melista E, Andersen S, Dworkis DA, Wilk JB, Myers RH, Steinberg MH, Montano M, Baldwin CT, Hoh J, Perls TT. Genetic signatures of exceptional longevity in humans (Assinaturas genéticas de longevidade excecional em humanos). PLoS One. 7:e29848. doi: 10.1371/journal.pone.0029848.


4. Martins R, Lithgow GJ, Link W. Long live FOXO: unraveling the role of FOXO proteins in aging and longevity. Aging Cell. 15:196-207. doi: 10.1111/acel.12427.


5. Stitt TN, Drujan D, Clarke BA, Panaro F, Timofeyva Y, Kline WO, Gonzalez M, Yancopoulos GD, Glass DJ (2004) The IGF-1/PI3K/Akt pathway prevents expression of muscle atrophy-induced ubiquitin ligases by inhibiting FOXO transcription factors. Mol. Cell 14, 395-403. doi: 10.1016/s1097-2765(04)00211-4.


6. Warr MR, Binnewies M, Flach J, Reynaud D, Garg T, Malhotra R, Debnath J, Passegue E (2013) FOXO3A dirige um programa protetor de autofagia em células estaminais hematopoiéticas. Nature 494, 323-327. doi: 10.1038/nature11895.


7. Kume S, Uzu T, Horiike K, Chin-Kanasaki M, Isshiki K, Araki S, Sugimoto T, Haneda M, Kashiwagi A, Koya D (2010) A restrição calórica melhora a adaptação das células à hipoxia através da autofagia mitocondrial dependente de Sirt1 no rim envelhecido do rato. J. Clin. Invest. 120, 1043-1055. doi: 10.1172/JCI41376.


8. Sanese P, Forte G, Disciglio V, Grossi V, Simone C. FOXO3 on the Road to Longevity: Lessons From SNPs and Chromatin Hubs. Comput Struct Biotechnol J. 17:737-745. doi: 10.1016/j.csbj.2019.06.011.


9. Boyd-Kirkup JD, Green CD, Wu G., Wang D., Han JD Epigenomics e a regulação do envelhecimento. Epigenomics. 5:205-227. doi: 10.2217/epi.13.5.


10. Maier B., Gluba W., Bernier B., Turner T., Mohammad K., Guise T., Sutherland A., Thorner M., Scrable H. Modulation of mammalian life span by the short isoform of p53. Genes Dev. 18:306-319. doi: 10.1101/gad.1162404.


11. Yoshizaki T., Schenk S., Imamura T., Babendure J.L., Sonoda N., Bae E.J., Oh D.Y., Lu M., Milne J.C., Westphal C., et al. SIRT1 inhibits inflammatory pathways in macrophages and modulates insulin sensitivity. Am. J. Physiol. Metab. 298:E419-E428. doi: 10.1152/ajpendo.00417.2009.


12. Bernier M., Paul R.K., Martin-Montalvo A., Scheibye-Knudsen M., Song S., He H.-J., Armour SM, Hubbard B., Bohr VA, Wang L., et al. Regulação negativa da respiração celular mediada pela proteína STAT3 pela proteína SIRT1. J. Biol. Chem. 286:19270-19279. doi: 10.1074/jbc.M110.200311.


13. Satoh A., Brace C.S., Rensing N., Cliften P., Wozniak D.F., Herzog E., Yamada K.A., Imai S.-I. Sirt1 Extends Life Span and Delays Aging in Mice through the Regulation of Nk2 Homeobox 1 in the DMH and LH. Cell Metab. 18:416-430. doi: 10.1016/j.cmet.2013.07.013.


14. Mills KF, Yoshida S., Stein LR, Grozio A., Kubota S., Sasaki Y., Redpath P., Migaud ME, Apte RS, Uchida K., et al. A administração a longo prazo de mononucleotídeo de nicotinamida atenua o declínio fisiológico associado à idade em camundongos. Cell Metab. 24:795-806. doi: 10.1016/j.cmet.2016.09.013.


15. Amano H., Chaudhury A., Rodriguez-Aguayo C., Lu L., Akhanov V., Catic A., Popov YV, Verdin E., Johnson H., Stossi F., et al. A disfunção dos telômeros induz a repressão de Sirtuin que impulsiona a doença dependente dos telômeros. Cell Metab. 29:1274-1290.e9. doi: 10.1016/j.cmet.2019.03.001.


16. Mahley RW, Rall SC Jr. Apolipoproteína E: muito mais do que uma proteína de transporte de lípidos. Annu. Rev. Genomics Hum. Genet. 2000;1:507-37. doi: 10.1146/annurev.genom.1.1.507.


17. Ewbank DC. The APOE gene and differences in life expectancy in Europe (O gene APOE e as diferenças na esperança de vida na Europa). J Gerontol. A. Biol. Sci. Med. Sci. 59(1):16-20. doi: 10.1093/gerona/59.1.b16.


18. Song Y., Stampfer M.J., Liu S. Meta-Análise: Apolipoprotein E Genotypes and Risk for Coronary Heart Disease. Ann. Intern. Med. 2004;141:137–147. doi: 10.7326/0003-4819-141-2-200407200-00013.


19. Fullerton SM, Clark AG, Weiss KM, Nickerson DA, Taylor SL, Stengârd JH, Salomaa V, Vartiainen E, Perola M, Boerwinkle E, Sing CF. Apolipoprotein E variation at the sequence haplotype level: implications for the origin and maintenance of a major human polymorphism. Am. J. Hum. Genet. 67(4):881-900. doi: 10.1086/303070.


20. Kulminski AM, Arbeev KG, Culminskaya I, Arbeeva L, Ukraintseva SV, Stallard E, Christensen K, Schupf N, Province MA, Yashin AI. Age, gender, and cancer but not neurodegenerative and cardiovascular diseases strongly modulate systemic effect of the Apolipoprotein E4 allele on lifespan. PLoS Genet. 10:e1004141. doi: 10.1371/journal.pgen.1004141.


21. Garatachea N, Emanuele E, Calero M, Fuku N, Arai Y, Abe Y, Murakami H, Miyachi M, Yvert T, Verde Z, Zea MA, Venturini L, Santiago C, Santos-Lozano A, Rodríguez-Romo G, Ricevuti G, Hirose N, Rábano A, Lucia A. ApoE gene and exceptional longevity: Insights from three independent cohorts. Exp. Gerontol. 53:16-23. doi: 10.1016/j.exger.2014.02.004.

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