Kunnen Mimetica van Calorierestrictie Veroudering en Obesitas Tegelijkertijd Bestrijden?

In de kern is veroudering het proces van geleidelijke achteruitgang van het menselijk lichaam en zijn componenten in de loop van de tijd. Tot onze spijt heeft veroudering lang gestaan als een onoverkomelijke barrière voor de menselijke zoektocht naar verlengd leven en vitaliteit. De huidige theorieën rondom verouderings richten zich op sleutelfactoren zoals metabolisme, oxidatieve stress, mitochondriale disfunctie en epigenetische veranderingen. Moderne technologische vooruitgangen en praktijken hebben geleid tot voedseloverschotten in geïndustrialiseerde landen. Hoewel veel van deze industriële landen het hongerprobleem hebben opgelost, heeft dit overmatige voedselaanbod de obesitaspercentages drastisch verhoogd. Overmatige gewichtstoename, obesitas en een toename van vetmassa worden rechtstreeks in verband gebracht met hogere ziekte- en kankercijfers, vaak verergerd door leeftijdsgebonden metabole stress. Ondanks alle gevolgen van het moderne leven worden mensen over de hele wereld ouder dan ooit tevoren. Als gevolg hiervan zoeken mensen van alle leeftijden naar een breed scala aan natuurlijke producten en alternatieve benaderingen in de hoop een langer en gezonder leven te leiden. Dit heeft onophoudelijk onderzoek gestimuleerd om de geheimen van longevity, vitaliteit en metabolische regulatie te ontdekken¹.

Calorierestrictie

Een van de fundamentele theorieën met betrekking tot het verouderingsproces draait om het richten op en veranderen van het metabolisme. Calorierestrictie (CR) is het proces waarbij een organisme een verminderde calorie-inname ervaart met betrekking tot zijn genormaliseerde calorische behoeften en is een fundamentele benadering in metabolisch en verouderingsonderzoek². Door de calorie-inname bij verschillende organismen te verminderen, hebben wetenschappers een substantiële correlatie ontdekt tussen een langere levensduur en caloriereductie bij veel verschillende organismen (bijv. muizen, primaten, insecten, enz.)^2-4. Hoewel klinische proeven enige succes hebben geboekt met betrekking tot CR, worden deze studies geplaagd door problemen met naleving^2-4. Mensen zijn geëvolueerd om calorieën te consumeren en op te slaan, en het is begrijpelijk dat het onaantrekkelijk is om in te gaan tegen deze aangeboren mechanismen om vrijwillig de calorie-inname te beperken. Metabole modulatie door calorierestrictie en andere middelen kan echter de symptomen van leeftijdsgebonden ziekten verminderen of genezen terwijl de levensduur toeneemt². CR kan veel voordelen opleveren, waaronder, maar niet beperkt tot: verbeterde glucosehomeostase, verminderde oxidatieve stress, positieve veranderingen in genexpressie en verhoogde celproliferatie⁵. Omgekeerd is de zoektocht naar verbindingen die CR kunnen nabootsen, bekend als CR-mimetica of mimics, ingezet vanwege de aangeboren moeilijkheden bij de implementatie van CR in klinische settings⁵.

CR-mimetica

Als een alternatieve benadering voor CR zijn CR-mimetica, zowel synthetisch als natuurlijk, uitgebreid onderzocht op hun potentieel om de gewenste metabole voordelen van CR na te bootsen. Recent onderzoek heeft de mogelijkheden onderzocht voor op voeding gebaseerde calorierestrictie-mimetica die gericht zijn op het verlichten van de nadelige gevolgen van obesitas en veroudering. In het onderstaande gaan we in op enkele van de meest recente onderzoeken en de nieuwste ontwikkelingen in CR-mimetica. In het afgelopen decennium heeft onderzoek voortdurend het potentieel van CR-mimetica geïdentificeerd in een breed scala aan weefsels, organen en metabolische processen die essentieel zijn voor het behoud van gezondheid en homeostase gedurende de levensduur, waaronder maar niet beperkt tot:

• Obesitas/adipose weefsel^6,7
• Ontsteking/oxidatieve stress⁸
• Gezondheid van het darmmicrobioom⁹
• Niet-alcoholische vette leverziekte¹⁰
• Skeletspierfunctie¹¹
• Glucosehomeostase¹²
• Cardiovasculaire gezondheid¹²

In wat volgt zal ik me richten op verschillende prominente en goed bestudeerde plantaardige producten en verbindingen, waarbij ik hun potentieel als CR-mimetica benadruk.

Resveratrol

Resveratrol (RSV) is een plantaardige polyfenol die in hoge concentraties voorkomt in druiven en uitgebreid is onderzocht op zijn potentieel als CR-mimeticum¹³. Van RSV is herhaaldelijk aangetoond dat het SIRT1 en andere sirtuïne-eiwitten activeert, die in verband worden gebracht met een langere levensduur en verbeterde metabole gezondheid, vergelijkbaar met de voordelen die worden waargenomen bij CR¹⁴. Enkel deze activatie kan al leiden tot verschillende voordelen, waaronder verbeterde insulinegevoeligheid, verbeterde mitochondriale functie en verhoogd vetmetabolisme. Ter ondersteuning hiervan ontdekte een studie dat RSV mogelijk de effecten van CR kan nabootsen door het verlagen van plasmacytokinespiegels, het bevorderen van lipolyse en vetzuuropname, en mogelijk het remmen van de NF-kB-route in obese ratten. Dit leidde tot een verminderd lichaamsgewicht en verminderde niveaus van inflammatoire biomarkers in het vetweefsel⁷. In een andere dubbelblinde klinische studie veranderde trans-resveratrolsuppletie de signaaltransductie van adipocyten en verminderde het de grootte van vetcellen in de buik bij obese mannen tussen de 40 en 65 jaar⁶.

Hoewel het anti-obesogene potentieel van RSV veelbelovend is, heeft onderzoek ook aangetoond dat RSV mogelijk de comorbiditeiten van de aandoening kan aanpakken, zoals niet-alcoholische vette leverziekte (NAFLD) en hart- en vaatziekten (CVD). Een dubbelblinde gerandomiseerde gecontroleerde studie toonde aan dat dagelijkse RSV-suppletie ontsteking en schade aan levercellen verminderde¹⁰. Bovendien suggereerde de studie dat resveratrol effectiever zou kunnen zijn dan levensstijlveranderingen als interventiestrategie bij patiënten met NAFLD¹⁰. Zoals uitvoerig is bewezen, kan RSV-suppletie ook potentiële cardioprotectieve voordelen bieden voor het verouderende hart en mogelijk risicofactoren voor CVD verminderen door zijn ontstekingsremmende, antioxiderende, antitrombotische en vetverlagende eigenschappen¹⁵. Met betrekking tot diabetes en metabool syndroom ontdekte een recente studie dat RSV mogelijk heeft bijgedragen aan een bescheiden verbetering van de insulinegevoeligheid bij muizen, zoals blijkt uit verminderde nuchtere en post-glucosebolus insulinespiegels¹⁶.

Hoewel dit bewijs RSV sterk ondersteunt als CR-mimeticum, hebben klinische proeven die de effecten van resveratrol onderzoeken vaak tegenstrijdige gegevens opgeleverd, waardoor het moeilijk is om definitieve conclusies te trekken¹⁷. Deze inconsistenties en variaties kunnen worden toegeschreven aan factoren zoals verschillen in doseringen, de kwaliteit van RSV, de onderzoekspopulaties en de duur van de behandeling. Gezien het substantiële bewijs ter ondersteuning van RSV is het echter relatief moeilijk om tegen zijn potentieel als CR-mimeticum in te gaan.

Groene thee-extract

Groene thee-extract is een ander plantaardig supplement dat uitgebreid is onderzocht op zijn diverse gezondheidsvoordelen. Net als RSV zijn groene thee-extract en zijn geïsoleerde verbindingen onderzocht op hun anti-obesogene en CR-mimetische potentieel¹⁸. Binnen deze studies heeft bewijs aangetoond dat deze verbindingen adipositas kunnen verminderen, het metabole profiel kunnen verbeteren en de bruiningsgraad van vetweefsel kunnen verhogen bij met een vetrijk dieet gevoede muizen¹⁸. Ter verdere ondersteuning hiervan is ook aangetoond dat groene thee-extract de insulinegevoeligheid verbetert, oxidatieve stress en ontsteking vermindert, vetoxidatie bevordert, sirtuïne-eiwitten activeert en de cellulaire levensduur verlengt^19,20. Een recente systematische review en meta-analyse van klinische onderzoeken toonde aan dat suppletie met groene thee significante verminderingen in lichaamsgewicht en BMI bevorderde²¹. Bovendien waren de verminderingen in tailleomtrek opmerkelijk bij gebruik van groene thee in doses van ≥800 mg/dag gedurende minder dan 3 maanden²¹. Over het algemeen suggereren deze bevindingen dat groene thee een waardevolle aanvulling kan zijn op een uitgebalanceerd dieet en trainingsregime voor zowel verouderende als obese populaties.

Quercetine

Quercetine, een andere natuurlijke plantaardige polyfenol, heeft veel aandacht gekregen als een potentieel CR-mimeticum vanwege zijn unieke eigenschappen. Net als RSV kan quercetine mogelijk DNA-herstel en metabolische regulatie bevorderen door zijn vermogen om sirtuïne-eiwitten te activeren²². Zoals aangetoond, heeft onderzoek de anti-kanker, anti-veroudering, antioxiderende, antivirale en neuroprotectieve voordelen van quercetine aangetoond²³. In een zeer recente studie werd het therapeutische potentieel van quercetine tegen vroege stadia van COVID-19 onderzocht. Fascinerend genoeg ontdekte de studie dat quercetine mogelijk de hyperinflammatoire respons kan moduleren en de klaring van SARS-CoV-2 kan vergroten bij klinische proefpersonen²⁴.

Conclusie

Natuurlijke CR-mimetica hebben de aandacht getrokken vanwege hun potentieel bij het aanpakken van zowel veroudering als obesitas. Verbindingen zoals resveratrol, gevonden in druiven, en quercetine, een plantaardige polyfenol, hebben anti-verouderingseffecten aangetoond door het activeren van sirtuïne-eiwitten en het bevorderen van DNA-herstel. Ze bieden ook anti-obesogene voordelen door de metabolische gezondheid te verbeteren, ontstekingen te verminderen en mogelijk te helpen bij gewichtsbeheersing. Groene thee-extract, een ander CR-mimeticum, heeft veelbelovend laten zien dat het lichaamsgewicht, BMI en tailleomtrek kan verminderen, waardoor het een waardevol hulpmiddel is in de strijd tegen obesitas terwijl het mogelijk de levensduur verlengt. Naast de natuurlijke CR-mimetica die in dit artikel worden genoemd, hebben veel andere natuurlijke en synthetische verbindingen potentieel getoond in onderzoek naar veroudering en obesitas.

Zoals beschreven in de onderstaande lijst, is duidelijk te zien dat er een overlappend anti-verouderingspotentieel is tussen CR en CR-mimetica.

• Metabole regulatie (Energiebalans, Eiwitsynthese, AMPK/mTOR)
• CR, RSV, Quercetine, Groene Thee-extract^2,25,26
• Genetische vertaling en genoomfunctie (DNA-herstel, Genoomstabiliteit, Autofagie, Celcyclus)
• CR, RSV, Groene Thee-extract²⁷
• Oxidatieve stress en ontsteking
• CR, RSV, Quercetine, Groene Thee-extract^12,28

CR-mimetica bieden spannende mogelijkheden voor toekomstig onderzoek in de zoektocht naar verlengde levensduur en holistische benaderingen voor verbeterde metabole gezondheid.

Referenties

1. Steele CB, Thomas CC, Henley SJ, Massetti GM, Galuska DA, Agurs-Collins T, et al. Vital Signs: Trends in Incidence of Cancers Associated with Overweight and Obesity - United States, 2005-2014. MMWR Morbidity and mortality weekly report 2017; 66: 1052-1058, doi:10.15585/mmwr.mm6639e1.
2. Balasubramanian P, Howell PR, Anderson RM. Aging and Caloric Restriction Research: A Biological Perspective With Translational Potential. EBioMedicine 2017; 21: 37-44, doi:10.1016/j.ebiom.2017.06.015.
3. Whitaker R, Faulkner S, Miyokawa R, Burhenn L, Henriksen M, Wood JG, et al. Increased expression of Drosophila Sir 2 extends life span in a dose-dependent manner. Aging (Albany NY) 2013; 5: 682-691, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3808700/.
4. Lees H, Walters H, Cox LS. Animal and human models to understand ageing. Maturitas 2016; 93: 18-27, doi:https://doi.org/10.1016/j.maturitas.2016.06.008.
5. Gillespie ZE, Pickering J, Eskiw CH. Better Living through Chemistry: Caloric Restriction (CR) and CR Mimetics Alter Genome Function to Promote Increased Health and Lifespan. Frontiers in Genetics 2016; 7: 142, doi:10.3389/fgene.2016.00142.
6. Konings E, Timmers S, Boekschoten MV, Goossens GH, Jocken JW, Afman LA, et al. The effects of 30 days resveratrol supplementation on adipose tissue morphology and gene expression patterns in obese men. International Journal of Obesity 2013; 38: 470, doi:10.1038/ijo.2013.155.
7. Gómez-Zorita S, Fernández-Quintela A, Lasa A, Hijona E, Bujanda L, Portillo MP. Effects of resveratrol on obesity-related inflammation markers in adipose tissue of genetically obese rats. Nutrition 2013; 29: 1374-1380, doi:https://doi.org/10.1016/j.nut.2013.04.014.
8. Gabandé-Rodríguez E, Gómez de Las Heras MM, Mittelbrunn M. Control of Inflammation by Calorie Restriction Mimetics: On the Crossroad of Autophagy and Mitochondria. Cells 2019; 9, doi:10.3390/cells9010082.
9. Shintani T, Shintani H, Sato M, Ashida H. Calorie restriction mimetic drugs could favorably influence gut microbiota leading to lifespan extension. Geroscience 2023, doi:10.1007/s11357-023-00851-0.
10. Faghihzadeh F, Adibi P, Rafiei R, Hekmatdoost A. Resveratrol supplementation improves inflammatory biomarkers in patients with nonalcoholic fatty liver disease. Nutrition Research 2014; 34: 837-843, doi:10.1016/j.nutres.2014.09.005.
11. Zhou G, Myers R, Li Y, Chen Y, Shen X, Fenyk-Melody J, et al. Role of AMP-activated protein kinase in mechanism of metformin action. The Journal of clinical investigation 2001; 108: 1167-1174, doi:10.1172/jci13505.
12. Madeo F, Carmona-Gutierrez D, Hofer SJ, Kroemer G. Caloric Restriction Mimetics against Age-Associated Disease: Targets, Mechanisms, and Therapeutic Potential. Cell Metabolism 2019; 29: 592-610, doi:https://doi.org/10.1016/j.cmet.2019.01.018.
13. Chung JH, Manganiello V, Dyck JR. Resveratrol as a calorie restriction mimetic: therapeutic implications. Trends Cell Biol 2012; 22: 546-554, doi:10.1016/j.tcb.2012.07.004.
14. Iside C, Scafuro M, Nebbioso A, Altucci L. SIRT1 Activation by Natural Phytochemicals: An Overview. Front Pharmacol 2020; 11: 1225, doi:10.3389/fphar.2020.01225.
15. Pang L, Jiang X, Lian X, Chen J, Song E-F, Jin L-G, et al. Caloric restriction-mimetics for the reduction of heart failure risk in aging heart: with consideration of gender-related differences. Military Medical Research 2022; 9: 33, doi:10.1186/s40779-022-00389-w.
16. Günther I, Rimbach G, Mack CI, Weinert CH, Danylec N, Lüersen K, et al. The Putative Caloric Restriction Mimetic Resveratrol has Moderate Impact on Insulin Sensitivity, Body Composition, and the Metabolome in Mice. Mol Nutr Food Res 2020; 64: e1901116, doi:10.1002/mnfr.201901116.
17. Berman AY, Motechin RA, Wiesenfeld MY, Holz MK. The therapeutic potential of resveratrol: a review of clinical trials. npj Precision Oncology 2017; 1: 35, doi:10.1038/s41698-017-0038-6.
18. Lee MS, Kim CT, Kim Y. Green tea (-)-epigallocatechin-3-gallate reduces body weight with regulation of multiple genes expression in adipose tissue of diet-induced obese mice. Annals of nutrition & metabolism 2009; 54: 151-157, doi:10.1159/000214834.
19. Chacko SM, Thambi PT, Kuttan R, Nishigaki I. Beneficial effects of green tea: a literature review. Chin Med 2010; 5: 13, doi:10.1186/1749-8546-5-13.
20. Vilella R, Izzo S, Naponelli V, Savi M, Bocchi L, Dallabona C, et al. In Vivo Treatment with a Standardized Green Tea Extract Restores Cardiomyocyte Contractility in Diabetic Rats by Improving Mitochondrial Function through SIRT1 Activation. Pharmaceuticals (Basel) 2022; 15, doi:10.3390/ph15111337.
21. Lin Y, Shi D, Su B, Wei J, Găman MA, Sedanur Macit M, et al. The effect of green tea supplementation on obesity: A systematic review and dose-response meta-analysis of randomized controlled trials. Phytother Res 2020; 34: 2459-2470, doi:10.1002/ptr.6697.
22. Iside C, Scafuro M, Nebbioso A, Altucci L. SIRT1 Activation by Natural Phytochemicals: An Overview [Review]. Frontiers in Pharmacology 2020; 11, doi:10.3389/fphar.2020.01225.
23. Yessenkyzy A, Saliev T, Zhanaliyeva M, Masoud AR, Umbayev B, Sergazy S, et al. Polyphenols as Caloric-Restriction Mimetics and Autophagy Inducers in Aging Research. Nutrients 2020; 12, doi:10.3390/nu12051344.
24. Di Pierro F, Khan A, Iqtadar S, Mumtaz SU, Chaudhry MNA, Bertuccioli A, et al. Quercetin as a possible complementary agent for early-stage COVID-19: Concluding results of a randomized clinical trial. Front Pharmacol 2022; 13: 1096853, doi:10.3389/fphar.2022.1096853.
25. Ahn J, Lee H, Kim S, Park J, Ha T. The anti-obesity effect of quercetin is mediated by the AMPK and MAPK signaling pathways. Biochem Biophys Res Commun 2008; 373: 545-549, doi:10.1016/j.bbrc.2008.06.077.
26. Mousavi A, Vafa M, Neyestani T, Khamseh M, Hoseini F. The effects of green tea consumption on metabolic and anthropometric indices in patients with Type 2 diabetes. J Res Med Sci 2013; 18: 1080-1086.
27. Gillespie ZE, Pickering J, Eskiw CH. Better Living through Chemistry: Caloric Restriction (CR) and CR Mimetics Alter Genome Function to Promote Increased Health and Lifespan. Front Genet 2016; 7: 142, doi:10.3389/fgene.2016.00142.
28. Li Y, Yao J, Han C, Yang J, Chaudhry MT, Wang S, et al. Quercetin, Inflammation and Immunity. Nutrients 2016; 8: 167, doi:10.3390/nu8030167.