Zijn de AMPK- en mTOR-paden de moleculaire sleutel tot een langer leven?

Ben je een liefhebber van longevity die graag meer wil weten over de ingewikkelde processen die plaatsvinden in onze cellen? Zijn termen zoals de 'mitochondriale verouderingstheorie' en 'oxidatieve stress' je bekend? Geweldig!

Lees verder en ontdek wat de AMPK- en mTOR-paden zijn, en wat hun verband is met longevity. Ontdek ook welke supplementen invloed hebben op deze paden.

Mitochondriale Verouderingstheorie

Je hebt ongetwijfeld weleens de uitdrukking 'overleden aan ouderdom' gehoord, wat eerlijk gezegd vaak beter klinkt dan lijden aan een lange ziekte of een vreselijk ongeluk. Maar wat betekent 'overleden aan ouderdom' eigenlijk? Betekent het sterven aan een ouderdomsziekte of aan de gevolgen van het leven?

De uitdrukking verwijst naar het opstapelen van leeftijdsgebonden processen in ons lichaam en het falen van deze processen wanneer ze niet meer goed functioneren. Naarmate de tijd verstrijkt, lijkt het erop dat ons vermogen om infecties te bestrijden, onze cellen te delen en onze DNA-mutaties te voorkomen, minder goed werkt. Dit proces versnelt naarmate we ouder worden.

Er zijn veel bewegende delen in een levende cel die goed moeten samenwerken, laat staan in het hele organisme. De energiecentrales van onze cellen, de mitochondriën, spelen echter een grote rol in het verouderingsproces.

Ze zijn de plaatsen waar energie wordt geproduceerd, voornamelijk in de vorm van adenosinetrifosfaat (ATP). Ze zijn echter ook de grootste bron van oxidatieve stress in de cel. Hoewel oxidatieve stress en reactieve zuurstofsoorten (ROS) belangrijk zijn voor het reguleren van andere processen, kunnen ze in grote hoeveelheden schadelijk zijn.¹

Hoe lang leven mitochondriën in mensen?

De levensduur van mitochondriën, of beter gezegd één mitochondrion, kan variëren van een paar dagen tot een paar maanden. Ons lichaam bepaalt hoe lang ze leven, afhankelijk van het type cel, weefsel of orgaan. Dit betekent niet dat mitochondriën zich niet kunnen delen of dat we ze allemaal verliezen. Mitochondriale biogenese, of het proces van het aanmaken van nieuwe mitochondriën, gebeurt constant in onze cellen.

Naarmate we ouder worden, produceren we echter steeds minder van deze nieuw gemaakte mitochondriën. Ook is het lichaam minder goed in staat om beschadigde mitochondriën door mitofagie te repareren of te verwijderen. Stap voor stap neemt hun aantal af, net als hun belangrijke functies.

Hier is een vergelijkend voorbeeld:

• Jonge, gezonde persoon: Bij een 25-jarige kan mitofagie beschadigde mitochondriën in een paar uur tot een paar dagen verwijderen, waardoor de cellulaire efficiëntie en metabolische gezondheid hoog blijven.
• Oudere persoon: Bij een 70-jarige kan hetzelfde proces aanzienlijk langer duren, mogelijk enkele dagen tot weken, wat leidt tot een opeenhoping van beschadigde mitochondriën en verminderde cellulaire functies.

Mitofagie maakt deel uit van het algemene proces van autofagie, waarbij cellen oude en vernietigde delen van de cel verwijderen en hergebruiken. Dit proces kan worden verhoogd door te vasten. Lees meer hierover in ons artikel:

• De rol van autofagie in gezondheid en longevity.

Mitochondriale Achteruitgang - Symptomen

Sommige symptomen van mitochondriale achteruitgang (of problemen met mitochondriale functie) bij kinderen en volwassenen kunnen zijn:

• Slechter zicht,
• Gehoorverlies,
• Groeiachterstand,
• Onregelmatige hartslag,
• Neurologische aandoeningen,
• Spierziekten,
• Diabetes.

Wat zijn moleculaire paden?

Levende cellen voeren veel functies tegelijkertijd uit om ervoor te zorgen dat ze kunnen groeien, voldoende energie hebben en zich beschermen tegen infecties en mutaties. Paden verwijzen naar een bepaalde groep biochemische reacties in een cel die één of meerdere functies uitvoeren. Deze paden kunnen vaak worden geactiveerd door een plotselinge toename van de concentraties van een bepaald molecuul, bijvoorbeeld glucose, of door extracellulaire signalering.

Een voorbeeld van een pad is de afgifte van insuline uit de bètacellen van de alvleesklier. Wanneer we eten, wordt het voedsel afgebroken tot de suiker glucose, die begint te circuleren in het bloed. Bètacellen van de alvleesklier kunnen deze toename van glucose waarnemen en zullen insuline afgeven als signaal voor andere cellen om glucose op te nemen.

Het pad zelf verloopt echter via talloze afzonderlijke reacties. Vaak kruisen verschillende paden elkaar of hebben ze dezelfde triggerende reacties. Soms leiden deze reacties tot hetzelfde eindresultaat.

Wat is het AMPK-pad?

Het AMPK-pad staat voor "AMP-geactiveerd proteïnekinase"-pad. AMP lijkt op de energiemolecule ATP, maar het is adenosinemonofosfaat in plaats van trifosfaat. AMP activeert een specifiek proteïne, proteïnekinase genaamd. Deze activering vindt plaats wanneer de cel weinig energie heeft en meer AMP dan ATP bevat, wat de reactie triggert.

De AMP-geactiveerde proteïnekinase zal vervolgens een hele reeks functies activeren om ervoor te zorgen dat de cel onmiddellijk meer energie gaat produceren. Ook stopt het energieverbruikende reacties.

AMPK-pad voor longevity

Het AMPK-pad is een interessant doelwit voor longevity omdat het een verbinding vormt tussen energieproductie in de cellen en alle functies die van die energie afhankelijk zijn. Door het AMPK-pad te activeren, kun je energieniveaus verhogen en onderstaande processen reguleren:

• Metabolische processen,
• Cellulaire homeostase,
• Stressbestendigheid,
• Celoverleving en groei,
• Celdood,
• Autofagie.

Recente wetenschappelijke studies hebben aangetoond dat een toename van het AMPK-pad de levensduur van fruitvliegjes verlengt.² Dit pad verminderde ook oxidatieve stress bij ratten, muizen en wormen.^3,4,5

Wat is het mTOR-pad?

Een ander functioneel pad van groot belang voor longevity is het mTOR-pad. De naam staat voor "mechanistic target of rapamycin", omdat het werd ontdekt als het doelwit van het medicijn rapamycine in zoogdieren.

Dit pad is een andere groep complexe functies, die voornamelijk betrokken zijn bij de controle van celdeling en celdood. Het mTOR-pad controleert:

• Celdeling en groei,
• Celoverleving,
• Metabolisme,
• Autofagie,
• Immuunresponsen.

Dit pad speelt vaak een rol bij veel ziekten, zoals artritis, diabetes, kanker en neurologische aandoeningen.

mTOR-pad voor longevity

Het mTOR-pad is een populair doelwit voor longevity. In tegenstelling tot het AMPK-pad moet het mTOR-pad echter worden geremd om de levensduur te verlengen. Wanneer mTOR wordt geremd, blijft de celdeling doorgaan en vertragen celdood en eiwitafbraak. De exacte werking is echter nog niet helemaal duidelijk.

Wetenschappelijke studies hebben aangetoond dat de remming van mTOR door rapamycine de levensduur van gistcellen, wormen, fruitvliegen en muizen verlengt.⁶ Veel kennis over mTOR kwam voort uit kankeronderzoek, waardoor het onderzoek naar de rol ervan bij longevity nog beperkt is.

Longevity Supplementen

Het AMPK-pad heeft bekende activerende moleculen, waarvan sommige bekende voedingssupplementen zijn. Dit zijn metformine, berberine en resveratrol, en ze worden momenteel getest op longevity effecten in klinische proeven bij mensen. Interessant is dat calorische beperking (en vasten) en regelmatige lichaamsbeweging ook bekende activators van het AMPK-pad zijn.⁷

Calorische beperking en regelmatige lichaamsbeweging remmen ook het mTOR-pad, wat de longevity verlengt. Rapamycine is natuurlijk een andere remmer van het mTOR-pad en een bekende stof die de levensduur verlengt.

Een ander supplement dat een krachtige activator van het AMPK-pad en een remmer van het mTOR-pad is, is berberine. Dit is een speciale antioxidant die geïsoleerd werd uit de berberineplant en een populair voedingssupplement voor gewichtsverlies, cardiovasculaire problemen en het polycysteus ovariumsyndroom is. Onderzoek op dier- en celmodellen toont ook aan dat het gunstig kan zijn voor het verlengen van onze levensduur.⁸

Veel van deze moleculen hebben echter de status van geneesmiddelen (zoals metformine voor diabetes), en het juiste onderzoek naar longevity supplementen in klinische proeven bij mensen ontbreekt nog steeds.

Referenties

1. Hwang AB, Jeong DE, Lee SJ. Mitochondria and organismal longevity. Curr Genomics. 2012 Nov;13(7):519-32. doi: 10.2174/138920212803251427.
2. Ulgherait M, Rana A, Rera M, Graniel J, Walker DW. AMPK modulates tissue and organismal aging in a non-cell-autonomous manner. Cell Rep. 2014 Sep 25;8(6):1767-1780. doi: 10.1016/j.celrep.2014.08.006.
3. Ning YC, Cai GY, Zhuo L, Gao JJ, Dong D, Cui S, Feng Z, Shi SZ, Bai XY, Sun XF, Chen XM. Short-term calorie restriction protects against renal senescence of aged rats by increasing autophagic activity and reducing oxidative damage. Mech Ageing Dev. 2013 Nov-Dec;134(11-12):570-9. doi: 10.1016/j.mad.2013.11.006.
4. Greer EL, Dowlatshahi D, Banko MR, Villen J, Hoang K, Blanchard D, Gygi SP, Brunet A. An AMPK-FOXO pathway mediates longevity induced by a novel method of dietary restriction in C. elegans. Curr Biol. 2007 Oct 9;17(19):1646-56. doi: 10.1016/j.cub.2007.08.047.
5. Senesi P, Montesano A, Luzi L, Codella R, Benedini S, Terruzzi I. Metformin Treatment Prevents Sedentariness Related Damages in Mice. J Diabetes Res. 2016;2016:8274689. doi: 10.1155/2016/8274689.
6. Papadopoli D, Boulay K, Kazak L, Pollak M, Mallette FA, Topisirovic I, Hulea L. mTOR as a central regulator of lifespan and aging. F1000Res. 2019 Jul 2;8:F1000 Faculty Rev-998. doi: 10.12688/f1000research.17196.1.
7. Stancu AL. AMPK activation can delay aging. Discoveries (Craiova). 2015 Dec 31;3(4):e53. doi: 10.15190/d.2015.45.
8. Neag MA, Mocan A, Echeverría J, Pop RM, Bocsan CI, Crişan G, Buzoianu AD. Berberine: Botanical Occurrence, Traditional Uses, Extraction Methods, and Relevance in Cardiovascular, Metabolic, Hepatic, and Renal Disorders. Front Pharmacol. 2018 Aug 21;9:557. doi: 10.3389/fphar.2018.00557.