Photo by Karolina Kołodziejczak - Which genes are connected to Longevity?

¿Qué genes se relacionan con la longevidad?

La cartografía del genoma humano, o proyecto genoma humano, nos permitió acceder a la base de datos que contiene todos los genes humanos en una lista. El proyecto, que tardó 13 años en concluirse, abrió muchísimas posibilidades a la medicina personal específica (1). También desentrañó toda una serie de genes implicados en funciones humanas básicas, enfermedades y procesos fisiológicos.

 

Uno de estos procesos es el envejecimiento, que se caracteriza por la disminución de los niveles de energía, la reducción de la actividad física y un mayor riesgo de desarrollar diferentes enfermedades (2). Todo esto ocurre a través de una cascada de reacciones individuales en nuestras células que se traducen en cambios cada vez que nuestras células se multiplican. Con el tiempo, las células empiezan a perder su capacidad para realizar determinadas funciones, y nuestro cuerpo lo manifiesta como envejecimiento. Varios métodos científicos, junto con el proyecto genoma, nos permiten determinar con precisión qué parte de la célula inicia el "envejecimiento" y cómo podemos actuar sobre ella. Como ocurre con todo en las células, sabemos que la causa se encuentra en nuestro ADN, es decir, en nuestros genes.

 

Los métodos utilizados para determinar el genoma humano también permitieron a los científicos continuar el trabajo en individuos años después. Hoy podemos analizar qué cantidad de determinados genes tenemos y compararlos sus estados de salud o enfermedad. También podemos comparar los genes de distintos grupos culturales y geográficos, así como entre distintas edades. Las personas más jóvenes tienen, por ejemplo, en comparación con las de más edad, diferentes cantidades de algunos genes.

Así es exactamente como se descubrieron varios genes relacionados con la longevidad. Muchos estudios familiares demostraron que la longevidad puede heredarse de generación en generación hasta un 40% (3). El otro 60% corresponde a factores ambientales y de estilo de vida, pero el 40% sigue siendo una cantidad significativa. Esto condujo al descubrimiento de varios genes y sus productos que están relacionados con la probabilidad de que algunos individuos vivan por más tiempo que otros (2).

Algunos de estos genes están relacionados con el propio proceso de multiplicación celular, y otros están más relacionados con el control de daños que las células realizan en situaciones de estrés. He aquí una lista de todos ellos:


FOXO

Uno de los genes/enzimas más conocidos y reconocibles asociados al envejecimiento es FOXO, que significa "Forkhead box 0". Es un producto del gen Daf16, y funciona como un factor transcripcional (4). La transcripción es un proceso en el que las letras de ADN se transcriben en letras de ARNm, resultando finalmente en una proteína. El papel de los factores de transcripción es " instalarse " encima de ciertas partes del ADN y lograr que ciertos genes se transcriban (expresen). FOXO no es el único factor transcripcional en la célula, pero participa en la regulación de muchos procesos celulares a causa de su papel, tales como:
  • la señalización de la insulina y del factor de crecimiento insulínico,
  • resistencia al estrés oxidativo y a daños,
  • apoptosis o muerte celular programada,
  • desarrollo de células madre,
  • inmunidad,
  • metabolismo.
La implicación de FOXO en el envejecimiento y la longevidad ya se ha estudiado en modelos animales, como por ejemplo en el pólipo Hydra vulgaris, el gusano Caenorhabditis Elegans y la mosca de la fruta Drosophila Melanogaster. Esos estudios demostraron un gran potencial para la implicación de FOXO en el envejecimiento, ya que se observó una disminución de las cantidades de FOXO en sujetos de edad avanzada.

 

Sin embargo, en mamíferos como los ratones y los humanos, la historia es un poco más complicada. Los mamíferos cuentan con 4 isoformas diferentes de FOXO expresadas, FOXO1, 3, 4, y 6, todas expresadas en diferentes tejidos, con funciones ligeramente diferentes, aún no completamente conocidas. Estudios realizados en ratones muestran que FOXO es muy importante en la regulación indirecta de la degradación muscular (5), la autofagia (6) y el desarrollo de la enfermedad de Parkinson (7). En la mayoría de los casos se trata de la isoforma FOXO3. Dada la similitud genética entre ratones y humanos, esto ha dilucidado un gran interés clínico por FOXO (y específicamente FOXO3 (8)) en humanos, lo que pronto dará lugar a muchos estudios clínicos en humanos que revelan a FOXO como una potencial meta terapéutica así comopara combatir el envejecimiento.

p53

No se puede hablar de la replicación y la estabilidad celular sin mencionar p53, la proteína 53, supresora de tumores. Codificada por el gen del mismo nombre, p53 regula diferentes fases de la multiplicación celular, controla la estabilidad del genoma y, en última instancia, suprime el desarrollo de cánceres al detener la división celular descontrolada y rápida. Además, otra función de p53 es prevenir el daño al ADN, que es una de las causas de la inestabilidad del genoma, la muerte celular y que, en última instancia, determina la vida útil de la célula (9).

Con estas funciones, parece plausible que p53 esté muy implicado en la longevidad, y de hecho lo está. Numerosos estudios han demostrado que p53 interviene en la longevidad de organismos modelo como ratones, moscas de la fruta y gusanos, pero también en humanos. En todos los mamíferos, p53 controla la cantidad adecuada de división celular para que el cuerpo se regenere, pero también para evitar una división excesiva que daría lugar al desarrollo de cáncer (10). Parece que el mayor papel de p53 en el envejecimiento y la longevidad es la supresión del desarrollo de tumores desde una edad temprana y a lo largo de toda la vida.

Sirtuinas (SIRT)

Las sirtuinas son una familia de proteínas que están indirectamente relacionadas con la regulación de la expresión genética, la integridad del genoma, el ciclo celular, el metabolismo celular y el silenciamiento de genes. Las sirtuinas funcionan con la ayuda del NAD+ o nicotinamida adenina dinucleótido, y se ven afectadas por la cantidad de esta molécula en la célula (11).

Como ejemplo de su regulación indirecta de la longevidad celular, las sirtuinas regulan la expresión de las proteínas FOXO, así como de la proteína p53 (12). El aumento de los niveles de sirtuinas se ha relacionado con una mayor longevidad en casi todos los organismos modelo, como ratones, las moscas de la fruta, levaduras y gusanos. Se demostró que la vida de ratones hembra se puede prolongar hasta un 16% tras la sobre-expresión del SIRT1 específico del cerebro (13).

Los estudios clínicos realizados en sujetos humanos están aún por realizarse, pero las sirtuinas presentan un gran potencial, sobre todo porque podrían actuar sobre la molécula de la que dependen, el NAD+. Desgraciadamente, el organismo no puede absorber el NAD+ mediante suplementos, pero sí su precursor, el NMN o mononucleótido de nicotinamida. Los estudios ya han demostrado que la suplementación externa con NMN reduce el daño en el ADN, la acumulación de grasa, la insuficiencia cardiaca y la longitud de los telómeros en ratones, todo ello a través de la vía SIRT (14, 15).


Apolipoproteína E (APOE)

El gen APOE codifica la proteína apolipoproteína E (APOE), que se une a las moléculas de grasa (lípidos) y las transporta por todo el cuerpo. Además, la APOE regula los niveles de glucosa en sangre, la salud cardiovascular y la homeostasis de las células cerebrales (16). También existen diferentes isoformas posibles de APOE que puede tener un ser humano: APOE2, 3 y 4. Aproximadamente el 50% de la población mundial tiene la isoforma APOE3.

A diferencia de otros genes mencionados en este artículo, ya se ha demostrado que la APOE está relacionada con la longevidad en estudios realizados con humanos. Las conclusiones de estos estudios fueron:

  • APOE contribuye hasta un 3,5% en el proceso general del envejecimiento (17),
  • APOE4 se ha relacionado con la aparición de la enfermedad de Alzheimer y el deterioro cognitivo (18, 19),
  • Los sujetos que tienen la isoforma APOE4 viven unos 4,2 años menos que los que tienen isoformas diferentes (20),
  • Tener APOE2 favorece la longevidad en comparación con APOE4, como se ha demostrado en individuos japoneses (21).

Aunque ya sabemos mucho sobre la APOE, el desarrollo de terapias dirigidas a la APOE aún están en desarrollo. Esto se debe a que la APOE interviene en tantos procesos, que primero tenemos que comprender cómo la modificación de las cantidades de APOE activa afectaría a cada uno de estos procesos y cuáles serían sus principales consecuencias.

¿Cómo puedo comprobar la expresión de mis propios genes?

Una de las cosas más interesantes y beneficiosas que puede hacer por sí mismo es comprobar cuál es el estado de su genoma. Es mucho más fácil decirlo que hacerlo, pero por suerte, se hizo tan popular en la última década, que no tendrás que ir muy lejos para encontrar un laboratorio que pueda hacerlo.

¿Qué puede aportarte la secuenciación de tu genoma? Te revelará si tienes mutaciones en algunos de tus genes que podrían resultar peligrosas para tu salud. Las mutaciones alteran el comportamiento de un gen, alterando ligeramente todos los procesos que realiza, lo que puede tener efectos adversos para tu bienestar. Los genes que controlan la supresión de tumores, como el p53, serán los más examinados. También puede mostrarte si tienes predisposición a desarrollar una enfermedad distinta del cáncer, como el Alzheimer o el Huntington.

La prueba en sí no puede cambiar el estado de tus genes, pero puede hacerte consciente de todas las posibilidades que tienes para prolongar tu vida, porque muchas enfermedades tienen también un componente ambiental en su desarrollo.

Literatura:

  1. Collins FS, McKusick VA. Implications of the Human Genome Project for Medical Science. JAMA. 2001;285(5):540–544. doi:10.1001/jama.285.5.540.
  2. Bin-Jumah MN, Nadeem MS, Gilani SJ, Al-Abbasi FA, Ullah I, Alzarea SI, Ghoneim MM, Alshehri S, Uddin A, Murtaza BN, Kazmi I. Genes and Longevity of Lifespan. Int. J. Mol. Sci. 23:1499. doi: 10.3390/ijms23031499. 
  3. Sebastiani P, Solovieff N, Dewan AT, Walsh KM, Puca A, Hartley SW, Melista E, Andersen S, Dworkis DA, Wilk JB, Myers RH, Steinberg MH, Montano M, Baldwin CT, Hoh J, Perls TT. Genetic signatures of exceptional longevity in humans. PLoS One. 7:e29848. doi: 10.1371/journal.pone.0029848. 
  4. Martins R, Lithgow GJ, Link W. Long live FOXO: unraveling the role of FOXO proteins in aging and longevity. Aging Cell. 15:196-207. doi: 10.1111/acel.12427. 
  5. Stitt TN, Drujan D, Clarke BA, Panaro F, Timofeyva Y, Kline WO, Gonzalez M, Yancopoulos GD, Glass DJ (2004) The IGF‐1/PI3K/Akt pathway prevents expression of muscle atrophy‐induced ubiquitin ligases by inhibiting FOXO transcription factors. Mol. Cell 14, 395–403. doi: 10.1016/s1097-2765(04)00211-4.
  6. Warr MR, Binnewies M, Flach J, Reynaud D, Garg T, Malhotra R, Debnath J, Passegue E (2013) FOXO3A directs a protective autophagy program in haematopoietic stem cells. Nature 494, 323–327. doi: 10.1038/nature11895.
  7. Kume S, Uzu T, Horiike K, Chin‐Kanasaki M, Isshiki K, Araki S, Sugimoto T, Haneda M, Kashiwagi A, Koya D (2010) Calorie restriction enhances cell adaptation to hypoxia through Sirt1‐dependent mitochondrial autophagy in mouse aged kidney. J. Clin. Invest. 120, 1043–1055. doi: 10.1172/JCI41376.
  8. Sanese P, Forte G, Disciglio V, Grossi V, Simone C. FOXO3 on the Road to Longevity: Lessons From SNPs and Chromatin Hubs. Comput Struct Biotechnol J. 17:737-745. doi: 10.1016/j.csbj.2019.06.011. 
  9. Boyd-Kirkup J.D., Green C.D., Wu G., Wang D., Han J.D. Epigenomics and the regulation of aging. Epigenomics. 5:205–227. doi: 10.2217/epi.13.5.
  10. Maier B., Gluba W., Bernier B., Turner T., Mohammad K., Guise T., Sutherland A., Thorner M., Scrable H. Modulation of mammalian life span by the short isoform of p53. Genes Dev.18:306–319. doi: 10.1101/gad.1162404.
  11. Yoshizaki T., Schenk S., Imamura T., Babendure J.L., Sonoda N., Bae E.J., Oh D.Y., Lu M., Milne J.C., Westphal C., et al. SIRT1 inhibits inflammatory pathways in macrophages and modulates insulin sensitivity. Am. J. Physiol. Metab. 298:E419–E428. doi: 10.1152/ajpendo.00417.2009.
  12. Bernier M., Paul R.K., Martin-Montalvo A., Scheibye-Knudsen M., Song S., He H.-J., Armour S.M., Hubbard B., Bohr V.A., Wang L., et al. Negative Regulation of STAT3 Protein-mediated Cellular Respiration by SIRT1 Protein. J. Biol. Chem. 286:19270–19279. doi: 10.1074/jbc.M110.200311.
  13. Satoh A., Brace C.S., Rensing N., Cliften P., Wozniak D.F., Herzog E., Yamada K.A., Imai S.-I. Sirt1 Extends Life Span and Delays Aging in Mice through the Regulation of Nk2 Homeobox 1 in the DMH and LH. Cell Metab. 18:416–430. doi: 10.1016/j.cmet.2013.07.013.
  14. Mills K.F., Yoshida S., Stein L.R., Grozio A., Kubota S., Sasaki Y., Redpath P., Migaud M.E., Apte R.S., Uchida K., et al. Long-Term Administration of Nicotinamide Mononucleotide Mitigates Age-Associated Physiological Decline in Mice. Cell Metab. 24:795–806. doi: 10.1016/j.cmet.2016.09.013.
  15. Amano H., Chaudhury A., Rodriguez-Aguayo C., Lu L., Akhanov V., Catic A., Popov Y.V., Verdin E., Johnson H., Stossi F., et al. Telomere Dysfunction Induces Sirtuin Repression that Drives Telomere-Dependent Disease. Cell Metab. 29:1274–1290.e9. doi: 10.1016/j.cmet.2019.03.001.
  16. Mahley RW, Rall SC Jr. Apolipoprotein E: far more than a lipid transport protein. Annu. Rev. Genomics Hum. Genet. 2000;1:507-37. doi: 10.1146/annurev.genom.1.1.507.
  17.  Ewbank DC. The APOE gene and differences in life expectancy in Europe. J Gerontol. A. Biol. Sci. Med. Sci. 59(1):16-20. doi: 10.1093/gerona/59.1.b16.  
  18. Song Y., Stampfer M.J., Liu S. Meta-Analysis: Apolipoprotein E Genotypes and Risk for Coronary Heart Disease. Ann. Intern. Med.2004;141:137–147. doi: 10.7326/0003-4819-141-2-200407200-00013.
  19. Fullerton SM, Clark AG, Weiss KM, Nickerson DA, Taylor SL, Stengârd JH, Salomaa V, Vartiainen E, Perola M, Boerwinkle E, Sing CF. Apolipoprotein E variation at the sequence haplotype level: implications for the origin and maintenance of a major human polymorphism. Am. J. Hum. Genet. 67(4):881-900. doi: 10.1086/303070.
  20. Kulminski AM, Arbeev KG, Culminskaya I, Arbeeva L, Ukraintseva SV, Stallard E, Christensen K, Schupf N, Province MA, Yashin AI. Age, gender, and cancer but not neurodegenerative and cardiovascular diseases strongly modulate systemic effect of the Apolipoprotein E4 allele on lifespan. PLoS Genet. 10:e1004141. doi: 10.1371/journal.pgen.1004141.
  21. Garatachea N, Emanuele E, Calero M, Fuku N, Arai Y, Abe Y, Murakami H, Miyachi M, Yvert T, Verde Z, Zea MA, Venturini L, Santiago C, Santos-Lozano A, Rodríguez-Romo G, Ricevuti G, Hirose N, Rábano A, Lucia A. ApoE gene and exceptional longevity: Insights from three independent cohorts. Exp. Gerontol. 53:16-23. doi: 10.1016/j.exger.2014.02.004.







 



 

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