Welche Gene tragen zur Langlebigkeit bei?

Mit der Kartierung des menschlichen Genoms oder dem sogenannten Humangenomprojekt, erhielten wir Zugang zu einer Datenbank, die alle menschlichen Gene verzeichnet. Es dauerte 13 Jahre, bis es fertig war. Durch die Fertigstellung des Projekts eröffneten sich viele Möglichkeiten für maßgeschneiderte, auf das Individuum zugeschnittene medizinische Behandlungen (1). Es entschlüsselte auch eine ganze Reihe an Genen, die an grundlegenden menschlichen Körperfunktionen, Krankheiten und physiologischen Prozessen beteiligt sind.

Einer dieser Prozesse ist das Altern, das durch eine verringerte Leistungsfähigkeit, abnehmende körperliche Aktivität und ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung verschiedener Krankheiten gekennzeichnet ist (2). All dies geschieht durch Veränderungen in unseren Zellen, die jedes Mal, wenn sich unsere Zellen vermehren, durch eine Kaskade von Einzelreaktionen ausgelöst werden. Mit der Zeit verlieren die Zellen dann ihre Fähigkeit, bestimmte Funktionen auszuführen. Nach außen hin zeigt sich dies als Alterung. Verschiedene wissenschaftliche Methoden und das Genomprojekt ermöglichen es uns, genau zu bestimmen, was in der Zelle die „Alterung“ auslöst und wie wir diesen Prozess möglicherweise beeinflussen können. Wie bei allem in den Zellen wissen wir, dass der Anfang dieses Prozesses in unserer DNA, also unseren Genen, zu finden ist.

Die Methoden, die zur Bestimmung des menschlichen Genoms verwendet wurden, ermöglichten es den Wissenschaftlern auch, die Arbeit an einzelnen Personen noch Jahre später fortzusetzen. Heute können wir analysieren, wie viel von bestimmten Genen wir haben, und die Mengen in gesunden versus kranken Zuständen vergleichen. Wir können auch die Gene verschiedener kultureller und geografischer Gruppen sowie verschiedener Altersgruppen vergleichen. Die Anzahl bestimmter Gene verändert sich je nach Alter.

Das ist genau der Grund warum mehrere Gene, die mit der Langlebigkeit in Verbindung stehen, entdeckt wurden. Viele Familienstudien haben gezeigt, dass Langlebigkeit über Generationen hinweg zu etwa 40 % vererbt werden kann (3). Die anderen 60 % gehen auf das Konto von Umwelt- und Lebensstilfaktoren, aber 40 % sind immer noch ein beachtlicher Wert. Dies führte zur Entdeckung mehrerer Gene und ihrer Produkte, die dazu beitragen, dass manche Menschen möglicherweise länger leben als andere (2).

Einige dieser Gene haben mit dem Zellvermehrungsprozess selbst zu tun, während andere eher mit der Schadensbegrenzung zu tun haben, die Zellen, die unter Stress stehen, durchführen. Im Folgenden findest du eine Liste dieser Gene:

FOXO

Eines der bekanntesten und auffälligsten Gene oder Enzyme im Zusammenhang mit dem Altern ist FOXO, was für „Forkhead box 0“ steht. Es handelt sich um ein Produkt des daf16-Gens, und es fungiert als Transkriptionsfaktor (4). Die Transkription ist ein Prozess, bei dem die DNA-Buchstaben in mRNA-Buchstaben umgeschrieben werden, was schließlich zur Bildung eines Proteins führt. Die Aufgabe der Transkriptionsfaktoren besteht darin, sich auf bestimmte Teile der DNA „zu setzen“, um spezifische Gene zur Transkription (zum Ausdruck) zu bringen. FOXO ist nicht der einzige Transkriptionsfaktor in der Zelle, ist aber durch seine Rolle an der Regulierung einer Vielzahl an Zellprozessen beteiligt, wie z. B.:

• Insulin- und Insulin-Wachstumsfaktor-Signalisierung,
• die Resistenz gegen oxidativen Stress und Schäden
• Apoptose oder programmierter Zelltod,
• Entwicklung von Stammzellen,
• Immunität,
• Stoffwechsel.

Die Beteiligung von FOXO am Altern und an der Langlebigkeit wurde bereits an Tiermodellen wie dem Polypen Hydra Vulgaris, dem Wurm Caenorhabditis Elegans und der Fruchtfliege Drosophila Melanogaster untersucht. Diese Studien haben ergeben, dass FOXO möglicherweise an der Alterung beteiligt ist, da ältere Menschen geringere Mengen an FOXO aufweisen.

Bei Säugetieren wie Mäusen und Menschen ist die Sache jedoch ein wenig komplizierter als bei einfacheren Tiermodellen. Säugetiere haben 4 verschiedene Isoformen von FOXO, nämlich FOXO1, 3, 4 und 6. Diese kommen in verschiedenen Geweben vor und haben leicht unterschiedliche Funktionen, die noch nicht vollständig bekannt sind. Untersuchungen an Mäusen haben ergeben, dass FOXO eine sehr wichtige Rolle bei der indirekten Steuerung des Muskelabbaus (5), der Autophagie (6) und der Entwicklung der Parkinson Krankheit (7) spielt. In den meisten Fällen handelt es sich um die Isoform FOXO3. Angesichts der genetischen Ähnlichkeit zwischen Mäusen und Menschen hat dies zu einem großen klinischen Interesse an FOXO (und insbesondere FOXO3 (8)) beim Menschen geführt. Dies wird in Kürze zu zahlreichen klinischen Studien am Menschen führen, die FOXO als potenzielles Ziel für therapeutische und Anti-Aging-Maßnahmen aufzeigen werden.

p53

Wenn man über Zellvermehrung und -stabilität spricht, kommt man nicht umhin, p53 oder das Tumor-unterdrückende Protein 53 zu erwähnen. Das von dem gleichnamigen Gen kodierte p53 reguliert die verschiedene Phasen der Zellvermehrung, kontrolliert die Stabilität des Genoms und unterdrückt, indem es eine unkontrollierte, beschleunigte Zellteilung stoppt, die Entstehung von Krebs. Eine der Ursachen für die Instabilität des Genoms und den Zelltod, die letztlich die Lebensdauer der Zelle bestimmt, sind DNA-Schäden. P53 hat auch die Aufgabe, diese zu verhindern (9). 

Angesichts dieser Funktionen scheint es naheliegend, dass p53 in hohem Maße an der Langlebigkeit beteiligt ist – und so ist es auch. Eine Vielzahl von Studien hat gezeigt, dass p53 bei Modellorganismen wie Mäusen, Fruchtfliegen, Würmern, aber auch beim Menschen an der Langlebigkeit beteiligt ist. P53 sorgt bei allen Säugetieren dafür, dass sich die Zellen in ausreichendem Maße teilen, damit sich der Körper regenerieren kann, verhindert aber auch, dass sich zu viele Zellen teilen, was zur Entstehung von Krebs führen würde (10). Es scheint, dass der wichtigste Beitrag von p53 zum Altern und zur Langlebigkeit in der Unterdrückung der Tumorentwicklung von klein auf und während des gesamten Lebens besteht.

Sirtuine (SIRTs) 

Sirtuine sind eine Familie von Proteinen, die indirekt an der Regulierung der Genexpression, der Integrität des Genoms, des Zellzyklus, des Zellstoffwechsels und des Gen-Silencing beteiligt sind. Sirtuine arbeiten mithilfe von NAD+ oder Nikotinamid-Adenin-Dinukleotid und werden von der Konzentration, die sich von diesem Molekül in der Zelle befindet, beeinflusst (11).

Ein Beispiel, wie Sirtuine indirekt die Langlebigkeit von Zellen regulieren, ist deren Einfluss auf die Expression von FOXO-Proteinen sowie von p53 (12). Erhöhte Sirtuinspiegel korrelierten in fast allen Modellorganismen, etwa bei Mäusen, Fruchtfliegen, Hefen und Würmern, mit einer längeren Lebensspanne. Es zeigte sich, dass sich die Lebensdauer von weiblichen Mäusen nach der Überexpression des hirnspezifischen SIRT1 um bis zu 16 % verlängerte (13).

Klinische Studien an menschlichen Versuchspersonen stehen noch aus. Sirtuine weisen jedoch ein großes Potenzial auf, insbesondere, weil man sie gezielt mit dem Molekül ansprechen könnte, von dem sie abhängen, nämlich NAD+. NAD+ kann leider nicht durch Nahrungsergänzungsmittel vom Körper aufgenommen werden, wohl aber sein Vorläufer, NMN oder Nikotinamidmononukleotid. Studien haben bereits belegt, dass eine Nahrungsergänzung mit NMN bei Mäusen über den SIRT-Stoffwechselweg DNA-Schäden, Fettansammlungen, Herzversagen und die Länge der Telomere reduziert (14, 15).

Apolipoprotein E (APOE)

Das APOE-Gen kodiert für das Protein Apolipoprotein E (APOE), das sich an Fettmoleküle (Lipide) bindet und sie durch unseren Körper transportiert. APOE steuert auch den Blutzuckerspiegel, die kardiovaskuläre Gesundheit und die Homöostase der Gehirnzellen (16). Menschen besitzen zudem verschiedene Isoformen von APOE : APOE2, 3 und 4. Ungefähr 50 % der Weltbevölkerung besitzt die Isoform APOE3.

Im Gegensatz zu anderen der in diesem Artikel genannten Gene wurde APOE in Humanstudien bereits nachweislich mit der Lebensspanne in Verbindung gebracht. Diese Studien zeigen Folgendes auf:

• APOE ist mit bis zu 3,5 % am Gesamtprozess der Alterung beteiligt (17),
• APOE4 steht in Zusammenhang mit dem Ausbruch der Alzheimer-Krankheit und dem kognitiven Verfall (18, 19).
• Bei Personen mit der Isoform APOE4 verringert sich die Lebenserwartung um ca. 4,2 Jahre im Vergleich zu Personen mit anderen Isoformen (20),
• Wie bei Japanern nachgewiesen wurde, steht APOE2, im Gegensatz zu APOE4, mit einer längeren Lebensdauer in Verbindung (21). 

Obwohl wir bereits viel über APOE wissen, befinden sich gezielte Therapien für APOE noch im Anfangsstadium. Das kann darauf zurückgeführt werden, dass APOE an so vielen Prozessen beteiligt ist. Wir müssen daher erst einmal verstehen, wie sich eine Veränderung der Konzentration von aktivem APOE auf jeden einzelnen dieser Prozesse auswirken würde und zu welchen Hauptkonsequenzen diese führen würden.

Wie kann ich die Expression meiner eigenen Gene testen?

Eines der interessantesten und nützlichsten Dinge, die du für dich selbst tun kannst, ist, den Status deines Erbguts zu testen. Es ist leichter gesagt als getan! In den letzten zehn Jahren hat es zum Glück so an Beliebtheit gewonnen, dass man nun nicht mehr lange nach einem Labor suchen muss, dass dies anbietet.

Wie kann dir die Analyse deines Erbguts helfen? Sie wird dir zeigen, ob deine Gene Mutationen aufweisen, die möglicherweise gefährlich für deine Gesundheit sein könnten. Mutationen verändern das Verhalten eines Gens. Alle Prozesse, die es ausführt, werden geringfügig verändert, was negative Auswirkungen auf dein Wohlbefinden haben kann. Gene, die die Tumor-Unterdrückung steuern, wie p53, werden am intensivsten unter die Lupe genommen. Der Test kann dir auch Aufschluss darüber geben, ob du eine Veranlagung hast, andere Krankheiten als Krebs zu entwickeln, z. B. Alzheimer oder Chorea Huntington. 

Gene, die die Tumor-Unterdrückung steuern, wie p53, werden am intensivsten unter die Lupe genommen. 

Der Test kann dir auch Aufschluss darüber geben, ob du eine Veranlagung hast, andere Krankheiten als Krebs zu entwickeln, z. B. Alzheimer oder Chorea Huntington. 

Der Test selbst kann zwar den Gesundheitszustand deiner Gene nicht ändern, kann dich aber darüber aufklären, was du tun kannst, um dein Leben zu verlängern, denn viele Krankheiten haben auch eine Umweltkomponente in ihrer Entstehung. 

Literatur:

1. Collins FS, McKusick VA. Implications of the Human Genome Project for Medical Science. JAMA. 2001;285(5):540–544. doi:10.1001/jama.285.5.540.
2. Bin-Jumah MN, Nadeem MS, Gilani SJ, Al-Abbasi FA, Ullah I, Alzarea SI, Ghoneim MM, Alshehri S, Uddin A, Murtaza BN, Kazmi I. Genes and Longevity of Lifespan. Int. J. Mol. Sci. 23:1499. doi: 10.3390/ijms23031499. 
3. Sebastiani P, Solovieff N, Dewan AT, Walsh KM, Puca A, Hartley SW, Melista E, Andersen S, Dworkis DA, Wilk JB, Myers RH, Steinberg MH, Montano M, Baldwin CT, Hoh J, Perls TT. Genetic signatures of exceptional longevity in humans. PLoS One. 7:e29848. doi: 10.1371/journal.pone.0029848. 
4. Martins R, Lithgow GJ, Link W. Long live FOXO: unraveling the role of FOXO proteins in aging and longevity. Aging Cell. 15:196-207. doi: 10.1111/acel.12427. 
5. Stitt TN, Drujan D, Clarke BA, Panaro F, Timofeyva Y, Kline WO, Gonzalez M, Yancopoulos GD, Glass DJ (2004) The IGF‐1/PI3K/Akt pathway prevents expression of muscle atrophy‐induced ubiquitin ligases by inhibiting FOXO transcription factors. Mol. Cell 14, 395–403. doi: 10.1016/s1097-2765(04)00211-4.
6. Warr MR, Binnewies M, Flach J, Reynaud D, Garg T, Malhotra R, Debnath J, Passegue E (2013) FOXO3A directs a protective autophagy program in haematopoietic stem cells. Nature 494, 323–327. doi: 10.1038/nature11895.
7. Kume S, Uzu T, Horiike K, Chin‐Kanasaki M, Isshiki K, Araki S, Sugimoto T, Haneda M, Kashiwagi A, Koya D (2010) Calorie restriction enhances cell adaptation to hypoxia through Sirt1‐dependent mitochondrial autophagy in mouse aged kidney. J. Clin. Invest. 120, 1043–1055. doi: 10.1172/JCI41376.
8. Sanese P, Forte G, Disciglio V, Grossi V, Simone C. FOXO3 on the Road to Longevity: Lessons From SNPs and Chromatin Hubs. Comput Struct Biotechnol J. 17:737-745. doi: 10.1016/j.csbj.2019.06.011. 
9. Boyd-Kirkup J.D., Green C.D., Wu G., Wang D., Han J.D. Epigenomics and the regulation of aging. Epigenomics. 5:205–227. doi: 10.2217/epi.13.5.
10. Maier B., Gluba W., Bernier B., Turner T., Mohammad K., Guise T., Sutherland A., Thorner M., Scrable H. Modulation of mammalian life span by the short isoform of p53. Genes Dev. 18:306–319. doi: 10.1101/gad.1162404.
11. Yoshizaki T., Schenk S., Imamura T., Babendure J.L., Sonoda N., Bae E.J., Oh D.Y., Lu M., Milne J.C., Westphal C., et al. SIRT1 inhibits inflammatory pathways in macrophages and modulates insulin sensitivity. Am. J. Physiol. Metab. 298:E419–E428. doi: 10.1152/ajpendo.00417.2009.
12. Bernier M., Paul R.K., Martin-Montalvo A., Scheibye-Knudsen M., Song S., He H.-J., Armour S.M., Hubbard B., Bohr V.A., Wang L., et al. Negative Regulation of STAT3 Protein-mediated Cellular Respiration by SIRT1 Protein. J. Biol. Chem. 286:19270–19279. doi: 10.1074/jbc.M110.200311.
13. Satoh A., Brace C.S., Rensing N., Cliften P., Wozniak D.F., Herzog E., Yamada K.A., Imai S.-I. Sirt1 Extends Life Span and Delays Aging in Mice through the Regulation of Nk2 Homeobox 1 in the DMH and LH. Cell Metab. 18:416–430. doi: 10.1016/j.cmet.2013.07.013.
14. Mills K.F., Yoshida S., Stein L.R., Grozio A., Kubota S., Sasaki Y., Redpath P., Migaud M.E., Apte R.S., Uchida K., et al. Long-Term Administration of Nicotinamide Mononucleotide Mitigates Age-Associated Physiological Decline in Mice. Cell Metab. 24:795–806. doi: 10.1016/j.cmet.2016.09.013.
15. Amano H., Chaudhury A., Rodriguez-Aguayo C., Lu L., Akhanov V., Catic A., Popov Y.V., Verdin E., Johnson H., Stossi F., et al. Telomere Dysfunction Induces Sirtuin Repression that Drives Telomere-Dependent Disease. Cell Metab. 29:1274–1290.e9. doi: 10.1016/j.cmet.2019.03.001.
16. Mahley RW, Rall SC Jr. Apolipoprotein E: far more than a lipid transport protein. Annu. Rev. Genomics Hum. Genet. 2000;1:507-37. doi: 10.1146/annurev.genom.1.1.507.
17.  Ewbank DC. The APOE gene and differences in life expectancy in Europe. J Gerontol. A. Biol. Sci. Med. Sci. 59(1):16-20. doi: 10.1093/gerona/59.1.b16.  
18. Song Y., Stampfer M.J., Liu S. Meta-Analysis: Apolipoprotein E Genotypes and Risk for Coronary Heart Disease. Ann. Intern. Med. 2004;141:137–147. doi: 10.7326/0003-4819-141-2-200407200-00013.
19. Fullerton SM, Clark AG, Weiss KM, Nickerson DA, Taylor SL, Stengârd JH, Salomaa V, Vartiainen E, Perola M, Boerwinkle E, Sing CF. Apolipoprotein E variation at the sequence haplotype level: implications for the origin and maintenance of a major human polymorphism. Am. J. Hum. Genet. 67(4):881-900. doi: 10.1086/303070.
20. Kulminski AM, Arbeev KG, Culminskaya I, Arbeeva L, Ukraintseva SV, Stallard E, Christensen K, Schupf N, Province MA, Yashin AI. Age, gender, and cancer but not neurodegenerative and cardiovascular diseases strongly modulate systemic effect of the Apolipoprotein E4 allele on lifespan. PLoS Genet. 10:e1004141. doi: 10.1371/journal.pgen.1004141.
21. Garatachea N, Emanuele E, Calero M, Fuku N, Arai Y, Abe Y, Murakami H, Miyachi M, Yvert T, Verde Z, Zea MA, Venturini L, Santiago C, Santos-Lozano A, Rodríguez-Romo G, Ricevuti G, Hirose N, Rábano A, Lucia A. ApoE gene and exceptional longevity: Insights from three independent cohorts. Exp. Gerontol. 53:16-23. doi: 10.1016/j.exger.2014.02.004.