Rapamicin za dolgoživost - uporaba, odmerjanje, stranski učinki

Rapamicin (Sirolimus, Rapamune), zdravilo, ki je bilo prvotno razvito za preprečevanje zavrnitve presadkov organov, je pridobilo pozornost zaradi svojih potencialnih lastnosti proti staranju. Z zaviranjem poti mTOR, ki igra ključno vlogo pri rasti in presnovi celic, je rapamicin pokazal obetavne rezultate pri podaljševanju življenjske dobe v študijah na živalih.

Ta članek raziskuje znanost o rapamicinu, njegove potencialne koristi pri zaviranju staranja in trenutno stanje raziskav, saj znanstveniki preučujejo njegovo uporabnost kot orodje za spodbujanje dolgoživosti pri ljudeh.

Kaj je rapamicin?

Rapamicin je zdravilo, ki zavira pot mTOR, ki je glavni regulator celične delitve in celotnega procesa staranja. Če želite vedeti, kaj točno je pot mTOR, si lahko preberete naš članek tukaj:
Ali sta poti AMPK in mTOR molekularni ključ do dolgoživosti?.

Za razumevanje delovanja rapamicina pa je dovolj vedeti, da ustavi ali upočasni delovanje glavnega regulatorja celičnih procesov. Rapamicin je znan tudi pod komercialnima imenoma Sirolimus ali Rapamune in se večinoma predpisuje kot imunosupresivno zdravilo po presaditvi organov.

Rapamicin lahko prepreči, da bele krvne celice prepoznajo in napadejo novo presajeni organ, tako da prekine določene signale, ki spodbujajo njihovo rast in diferenciacijo. To je koristno pri presaditvah, vendar lahko resno zmanjša sposobnost imunskega sistema za boj proti drugim okužbam (1).

Medicinsko odobrene uporabe rapamicina so:

• Preprečevanje zavrnitve presajenih organov (predvsem presaditve ledvic),
• Zdravljenje limfangioleiomiomatoze,
• Rapamicin in njegovi analogi (rapalogi) se včasih uporabljajo tudi pri zdravljenju napredovalega raka ledvic.

Katera hrana vsebuje rapamicin?

Rapamicin ni prisoten v nobeni hrani, vendar ga naravno proizvaja bakterija Streptomyces hygroscopicus. To bakterijo so prvič odkrili v prsti Velikonočnega otoka, katerega domače ime je Rapa Nui. Tako je rapamicin dobil svoje uradno ime!

Danes se rapamicin večinoma kemijsko sintetizira, da se zadosti potrebam medicinske industrije (2).

Rapamicin - Doziranje za ljudi

Za zdaj je rapamicin odobren le kot imunosupresiv, na primer po presaditvi organov. V tem primeru se običajno jemlje skupaj s kortikosteroidi. Tudi za ta namen, kjer je znanih veliko primerov, se bo ustrezna doza rapamicina določila glede na vaše zdravstveno stanje.

V večini primerov je predpisano doziranje rapamicina naslednje:

• Za preprečevanje zavrnitve presadka ledvic – 2 miligrama na dan po začetnem enkratnem odmerku 6 mg za odrasle, ki tehtajo več kot 40 kilogramov.
• Za zdravljenje limfangioleiomiomatoze – 2 miligrama na dan za odrasle.

Čeprav znanstvena skupnost kaže veliko zanimanje za anti-aging učinke rapamicina, trenutno rapamicin ni odobren nikjer kot prehransko dopolnilo za ta namen.

Kljub temu je bilo izvedenih več študij na ljudeh glede rapamicina in staranja, katerih rezultati so obetavni! Naprej bomo razpravljali o izidih teh študij in o uporabljenih odmerkih.

Rapamicin - Anti-aging koristi

Kot pri vsakem novem potencialnem zdravilu ali zdravljenju se raziskave začnejo na laboratorijskih modelih, kot so celične kulture in živali. Veliko znanstvenih dokazov je pokazalo, da zaviranje mTOR poti podaljšuje življenjsko dobo kvasovk, glist, sadnih muh in miši (3).

Znanstveniki so predpostavili, da se to zgodi zato, ker, ko je mTOR zaviran, celična delitev še vedno poteka, medtem ko se razgradnja celic in proteinov ustavi. Te raziskave so tudi poudarile mTOR kot osrednji del procesa staranja, rapamicin pa kot zelo učinkovit in močan zaviralec mTOR.

To je zelo vznemirljiva nova potencialna uporaba rapamicina, in anti-aging skupnost seveda želi izvedeti več. To je privedlo do izvedbe skoraj dvajsetih različnih študij na ljudeh glede vpliva rapamicina na staranje in bolezni, povezane s staranjem.

Ker je relativno težko slediti človeški življenjski dobi (to bi bila precej dolga in draga študija), so večina študij preučevale, kako rapamicin pomaga ljudem, ki trpijo za boleznimi, povezanimi s starostjo.

Rapamicin - Doziranje za anti-aging

V študijah na ljudeh se staranje obravnava kot stanje celične degradacije, kar povzroča bolezni, povezane s staranjem različnih telesnih sistemov. Ti so:

• srčno-žilni sistem,
• mišični sistem,
• endokrini sistem,
• živčni sistem,
• imunski sistem,
• integumentni sistem (koža, lasje in nohti).

Rapamicin je pozitivno vplival na izboljšanje srčno-žilnega, imunskega in integumentnega sistema. Drugi sistemi, kot so prebavni, ledvični ali dihalni, še niso bili testirani.

To so bili rezultati študij, kjer je rapamicin imel pozitivne učinke:

• Bolniki s pljučno hipertenzijo so imeli znatno boljše parametre po jemanju 0,75 mg everolimusa (derivat rapamicina) vsakih 12 ur šest mesecev. Na primer, znižal se je njihov pljučni arterijski tlak in žilni upor, povečala pa sta se največja poraba kisika in obremenitev srca (4),
• Bolniki z makularno degeneracijo so imeli pomembne izboljšave po jemanju 440 μg intravitrealnega rapamicina vsakih 2 meseca (trije odmerki) (5),
• Jemanje 6 mg/dan everolimusa oralno, 12 tednov, je pomembno izboljšalo simptome in stanje bolnikov z revmatoidnim artritisom (6),
• Jemanje everolimusa (0,5 mg/dan ali 5 mg/teden oralno, 6 tednov) ob cepljenju proti gripi je povečalo učinkovitost cepiva pri starejših bolnikih (7),
• Pri zdravih posameznikih je rapamicin (0,5 ml lokalno, vsakih 24–48 ur, 8 mesecev) znatno zmanjšal izražanje starostnih markerjev v epidermalni plasti kože (8).

Zdi se, da rapamicin in njegovi derivati pomagajo pri različnih boleznih, ki se pogosteje pojavljajo s staranjem. Še vedno ni jasno, ali lahko ustavimo staranje, vendar pa rapamicin morda pomaga preprečiti pojav bolezni ali jih zdraviti, saj se mnoge bolezni pojavijo kot posledica starajočih se celic.

Trenutno poteka devet raziskav o vplivih rapamicina na staranje pri zdravih ljudeh, ki bodo preverjale, kako rapamicin vpliva na fenotipske in funkcionalne biomarkerje staranja pri ljudeh srednjih let in starejših posameznikih. Te raziskave bodo testirale kognitivne funkcije, zdravje srca in pljuč, mišice, epigenetske markerje, staranje jajčnikov, občutljivost na inzulin in še veliko več (9).

Rezultati bodo zagotovo odgovorili na več vprašanj, če in kako lahko uporabimo rapamicin ter njegove derivate za preprečevanje staranja in bolezni, povezanih s staranjem.

Rapamicin - Stranski učinki

Rapamicin je zelo močno zdravilo z dolgo listo varnostnih previdnostnih ukrepov, možnih križnih interakcij z drugimi zdravili in stranskimi učinki. Jemanje rapamicina brez posvetovanja z zdravstvenim delavcem ali brez recepta zdravnika za resno zdravstveno stanje je lahko zelo nevarno.

Seznam stranskih učinkov rapamicina je precej dolg, zato bomo izpostavili samo bolj pogoste stranske učinke. Ta seznam je bil vzet z uradne spletne strani klinike Mayo, kjer si lahko ogledate tudi redkejše in manj pogoste stranske učinke (10).

Najpogostejši stranski učinki rapamicina so:

• nabiranje gnoja,
• tesnoba,
• bolečine v hrbtu,
• črno ali rdeče, krvaveče blato,
• krvavitev iz dlesni ali nosu,
• zamegljen vid,
• bolečine v telesu ali mišicah,
• bolečine v kosteh,
• podplutbe,
• pekoč občutek ali ščemenje kože,
• pekoč občutek med uriniranjem,
• suhe ali srbeče oči,
• mravljinčenje, bolečine v rokah, nogah ali stopalih,
• spremembe v duševnem stanju,
• spremembe barve kože,
• bolečine v prsih,
• mrzlica,
• zmedenost,
• kašelj,
• temen ali krvav urin,
• naglušnost,
• zmanjšano izločanje urina,
• zmanjšan vid,
• oteženo dihanje ali požiranje,
• razširjene vratne žile,
• izcedek iz oči,
• omotica,
• zaspanost,
• suha usta,
• bolečine v ušesih,
• prekomerno solzenje,
• bolečine v očeh,
• rast obraznih dlak pri ženskah,
• omedlevica ali občutek vrtoglavice ob vstajanju,
• hiter, počasen ali nepravilen srčni utrip,
• vročina,
• zardevanje ali rdečica kože, zlasti obraza in vratu,
• splošno slabo počutje,
• povečana lakota,
• povečana menstruacija ali krvavitev iz nožnice,
• srbenje, bolečina, rdečina, otekanje ali občutljivost kože,
• izguba apetita,
• velike, modrikaste ali vijolične lise na koži,
• izguba spolne sposobnosti, želje ali zmogljivosti,
• izguba glasu,
• bolečine v mišicah,
• zamašen nos,
• slabost ali bruhanje,
• omrtvelost ali ščemenje okoli ustnic, rok ali nog,
• bolečine v prsih, dimljah ali nogah, še posebej v mečih,
• boleče razjede ali mehurji na ustnicah, nosu, očeh ali genitalijah,
• bleda koža,
• dolgotrajna krvavitev iz ran,
• hiter srčni utrip,
• izpuščaj,
• rdeč ali temno rjav urin,
• oteklina ali rdečina ušes,
• rdečica, bolečina ali oteklina očesa, veke ali notranje sluznice veke,
• zvonjenje v ušesih,
• izcedek iz nosu,
• epileptični napadi,
• občutek ščemenja ali iglic v okončinah,
• huda zaprtost,
• hudo bruhanje,
• močan, nenaden glavobol,
• nerazločen govor,
• vneto grlo,
• razjede ali bele lise na ustnicah ali v ustih,
• krči, bolečine ali slabost v trebuhu,
• nenadno zmanjšanje izločanja urina,
• nenadna izguba koordinacije,
• nenadna, močna šibkost ali omrtvelost v roki ali nogi,
• potenje,
• otekle, boleče ali občutljive bezgavke v vratu, pazduhi ali dimljah,
• tresenje,
• razjede na ustnicah ali v ustih,
• nenavadna utrujenost ali šibkost,
• spremembe vida,
• šibkost ali teža v nogah,
• bele lise v ustih ali na jeziku,
• rumena koža in oči.

Glede na raziskave na ljudeh, ki smo jih omenili zgoraj, niso opazili nobenih smrtno nevarnih ali resno negativnih učinkov rapamicina (kot sta smrt ali hospitalizacija). Poročali so o nekaterih blagih ali zmernih stranskih učinkih, kot so:

• povečanje serumskih trigliceridov,
• okužbe (sečil, zgornjih dihalnih poti, kožne okužbe in sinusitis),
• afte,
• vnetje dlesni,
• herpesu podobni mehurji.

Ti stranski učinki so postopoma izginili, ko so prekinili zdravljenje z rapamicinom ali njegovimi derivati.

Morda ne boste primerni za jemanje rapamicina, če imate katero od naslednjih bolezni:

• težave s strjevanjem krvi,
• bolezni srca,
• hiperlipidemija,
• pljučne bolezni,
• limfom,
• periferni edemi,
• proteinurija,
• kožni rak,
• bolezni jeter,
• presaditev jeter,
• presaditev pljuč.

Obstaja dolg seznam zdravil, s katerimi lahko rapamicin križno reagira in morebiti izniči ali zmanjša njihovo učinkovitost. Ta seznam lahko najdete tudi na spletni strani klinike tukaj.

Povzetek

Rapamicin kaže obetaven potencial kot zdravljenje proti staranju zaradi svojih učinkov na mTOR pot in podaljševanje življenjske dobe v študijah na živalih, kar ni mogoče zanikati. Kljub temu ostaja neodobren in eksperimentalen za tovrstno uporabo pri ljudeh. Potrebno je več raziskav, da bi v celoti razumeli njegove dolgoročne učinke.

Če želite zvedeti kako zavirati mTOR pot na bolj naraven način, vam bo zagotovo koristilo branje našega članka na to temo. Najdete ga tukaj:

• Ali sta poti AMPK in mTOR molekularni ključ do dolgoživosti?

Literatura in viri:

1. Dumont FJ, Su Q. Mechanism of action of the immunosuppressant rapamycin. Life Sci. 1996;58(5):373-95. doi: 10.1016/0024-3205(95)02233-3.
2. Park SR, Yoo YJ, Ban YH, Yoon YJ. Biosynthesis of rapamycin and its regulation: past achievements and recent progress. J Antibiot (Tokyo). 2010 Aug;63(8):434-41. doi: 10.1038/ja.2010.71.
3. Papadopoli D, Boulay K, Kazak L, Pollak M, Mallette FA, Topisirovic I, Hulea L. mTOR as a central regulator of lifespan and aging. F1000Res. 2019 Jul 2;8:F1000 Faculty Rev-998. doi: 10.12688/f1000research.17196.1.
4. Seyfarth HJ, Hammerschmidt S, Halank M, Neuhaus P, Wirtz HR. Everolimus in patients with severe pulmonary hypertension: a safety and efficacy pilot trial. Pulm Circ. 2013 Sep;3(3):632-8. doi: 10.1086/674311. Epub 2013 Nov 19.
5. Minturn RJ, Bracha P, Klein MJ, Chhablani J, Harless AM, Maturi RK. Intravitreal sirolimus for persistent, exudative age-related macular degeneration: a Pilot Study. Int J Retina Vitreous. 2021 Feb 16;7(1):11. doi: 10.1186/s40942-021-00281-0.
6. Bruyn GA, Tate G, Caeiro F, Maldonado-Cocco J, Westhovens R, Tannenbaum H, Bell M, Forre O, Bjorneboe O, Tak PP, Abeywickrama KH, Bernhardt P, van Riel PL; RADD Study Group. Everolimus in patients with rheumatoid arthritis receiving concomitant methotrexate: a 3-month, double-blind, randomised, placebo-controlled, parallel-group, proof-of-concept study. Ann Rheum Dis. 2008 Aug;67(8):1090-5. doi: 10.1136/ard.2007.078808.
7. Mannick JB, Teo G, Bernardo P, Quinn D, Russell K, Klickstein L, Marshall W, Shergill S. Targeting the biology of ageing with mTOR inhibitors to improve immune function in older adults: phase 2b and phase 3 randomised trials. Lancet Healthy Longev. 2021 May;2(5):e250-e262. doi: 10.1016/S2666-7568(21)00062-3.
8. Chung CL, Lawrence I, Hoffman M, Elgindi D, Nadhan K, Potnis M, Jin A, Sershon C, Binnebose R, Lorenzini A, Sell C. Topical rapamycin reduces markers of senescence and aging in human skin: an exploratory, prospective, randomized trial. Geroscience. 2019 Dec;41(6):861-869. doi: 10.1007/s11357-019-00113-y.
9. Lee DJW, Hodzic Kuerec A, Maier AB. Targeting ageing with rapamycin and its derivatives in humans: a systematic review. Lancet Healthy Longev. 2024 Feb;5(2):e152-e162. doi: 10.1016/S2666-7568(23)00258-1.
10. Sirolimus (Oral Route). Mayo Clinic.