La investigación sobre la longevidad ha pasado de ser marginal a formar parte de la corriente principal. Un puñado de científicos está realizando un trabajo serio sobre por qué envejecemos y qué, si acaso, se puede hacer al respecto. Sus enfoques van desde la epigenética hasta la autofagia, pasando por los ensayos clínicos de fármacos, y no todos coinciden en las respuestas.
Aquí presentamos a diez investigadores que vale la pena conocer, qué estudian y en qué punto se encuentra actualmente la evidencia.
10 pioneros de la investigación sobre la longevidad
Judith Campisi (1948–2024)
Institución: Buck Institute for Research on Aging
Enfoque: Senescencia celular, SASP
Campisi construyó, en esencia, el caso científico a favor de la senescencia celular como un impulsor central del envejecimiento. Las células senescentes son células que dejan de dividirse pero se niegan a morir: se acumulan con la edad y segregan un cóctel de señales inflamatorias conocido colectivamente como SASP (fenotipo secretor asociado a la senescencia).
Su artículo de 2008, en el que caracterizó el SASP, proporcionó el vínculo mecanicista entre las células senescentes y la inflamación crónica, uno de los principales impulsores de las enfermedades relacionadas con la edad (3). También cofundó Unity Biotechnology, que está llevando a cabo ensayos clínicos de fármacos diseñados para eliminar las células senescentes (senolíticos).
El legado de Campisi atraviesa la mayor parte del campo de los senolíticos que existe hoy en día. Los ensayos en humanos aún están en una fase temprana, pero los estudios en animales muestran de forma constante que eliminar las células senescentes mejora la función física y la esperanza de vida.
Nir Barzilai
Institución: Albert Einstein College of Medicine
Enfoque: Centenarios, metformina
Barzilai lleva años estudiando a los centenarios —personas que viven más de 100 años— para intentar entender qué tiene en común su biología. Su trabajo ha identificado patrones en la señalización de IGF-1 y en el metabolismo lipídico que podrían conferir protección frente a enfermedades relacionadas con la edad.
También es el investigador principal del ensayo TAME (Targeting Aging with Metformin), cuyo objetivo es comprobar si la metformina —un fármaco antidiabético bien establecido— puede retrasar la aparición de enfermedades relacionadas con la edad en adultos mayores no diabéticos. El TAME es destacable porque es uno de los primeros ensayos clínicos diseñados para abordar el propio envejecimiento como criterio de valoración principal, en lugar de una única enfermedad (4).
La metformina actúa en parte activando la AMPK y suprimiendo la mTOR - vías implicadas en la detección de nutrientes y el mantenimiento celular. Si puede prolongar la esperanza de vida saludable en adultos mayores sanos es algo que el ensayo todavía tiene que confirmar.
Ana Maria Cuervo
Institución: Albert Einstein College of Medicine
Enfoque: Autofagia mediada por chaperonas (CMA)
Cuervo es una experta destacada en CMA, una forma selectiva de autofagia que elimina proteínas dañadas de manera individual. La CMA disminuye con la edad, especialmente en las neuronas, lo que contribuye al riesgo de enfermedades neurodegenerativas (5).
Restaurar la CMA en modelos animales mejora la resiliencia celular, aunque su traslado a la terapia humana todavía está en una fase temprana.
Morgan Levine
Institución: Yale (anteriormente), ahora Altos Labs
Enfoque: Medición de la edad biológica
El trabajo de Levine se sitúa en la intersección entre la bioinformática y la biología del envejecimiento. Desarrolló PhenoAge, un reloj epigenético que estima la edad biológica de una persona a partir de los patrones de metilación del ADN en sangre, combinados con biomarcadores clínicos como la glucosa, la albúmina y la proteína C-reactiva.
Lo que hace útil a PhenoAge es que predice la mortalidad y el riesgo de enfermedad mejor que la edad cronológica por sí sola, y se ha validado en grandes conjuntos de datos poblacionales (6). Su laboratorio ha utilizado estas herramientas para medir cómo distintas intervenciones —como los cambios en la dieta— modifican la edad biológica en humanos.
La promesa más amplia de los relojes epigenéticos es que podrían servir como medidas de resultado en los ensayos sobre longevidad, dando a los investigadores una forma de medir la velocidad del envejecimiento sin tener que esperar décadas hasta obtener datos de mortalidad.
Joan Mannick
Institución: resTORbio
Enfoque: Inhibición de mTOR, envejecimiento inmunitario
Mannick dirigió algunos de los primeros ensayos controlados aleatorizados que comprobaron si los fármacos dirigidos a las vías del envejecimiento pueden mejorar realmente la salud en personas mayores. Su enfoque: mTOR, un regulador central del crecimiento celular y el metabolismo.
En un ensayo de 2014, voluntarios de edad avanzada a los que se administró un inhibidor de mTOR (everolimus/RAD001) durante seis semanas mostraron una mejora de aproximadamente el 20 % en su respuesta a la vacuna de la gripe, un signo de mejor función inmunitaria (7). Un seguimiento de 2018 mostró que una combinación de inhibidores de TORC1 a dosis bajas redujo significativamente las tasas de infección en adultos mayores a lo largo de un año (8).
Estos se encuentran entre los pocos ensayos aleatorizados publicados que abordan directamente la biología del envejecimiento en humanos. Los efectos fueron modestos y se necesitan más ensayos, pero establecen una prueba de concepto de que los fármacos de la clase de la rapamicina pueden afectar a la biología relacionada con el envejecimiento en las personas.
Lecturas relacionadas:
Satchidananda (Satchin) Panda
Institución: Salk Institute
Enfoque: Ritmos circadianos, alimentación con restricción horaria
El trabajo de Panda se centra en el reloj corporal, en concreto en cómo restringir la ingesta de alimentos a una franja constante de 8 a 12 horas al día (alimentación con restricción horaria, o TRE por sus siglas en inglés) puede mejorar la salud metabólica, independientemente de lo que comas.
Sus estudios en animales mostraron que los ratones que consumían el mismo número de calorías dentro de una franja horaria restringida estaban protegidos frente a la obesidad, la diabetes y las enfermedades hepáticas, en comparación con los ratones que comían libremente. Este efecto actúa a través de la regulación circadiana de mTOR, AMPK y la expresión de genes metabólicos.
Los ensayos piloto en humanos sobre la alimentación con restricción horaria han mostrado mejoras en la presión arterial, la glucosa en sangre y los marcadores inflamatorios en distintas poblaciones. Sin embargo, la mayoría de los estudios en humanos realizados hasta la fecha son pequeños, y los efectos a largo plazo sobre los criterios de valoración del envejecimiento aún deben establecerse en grandes ensayos clínicos (9).
Steve Horvath
Institución: Altos Labs
Enfoque: Relojes epigenéticos
Horvath creó el reloj epigenético original: publicado en 2013, utilizaba patrones de metilación del ADN de 353 sitios específicos del genoma para predecir la edad biológica de cualquier tejido o tipo celular con una precisión sorprendente. Sigue siendo una de las herramientas más citadas en la investigación sobre el envejecimiento.
Su reloj funciona porque los patrones de metilación en sitios específicos cambian de forma predecible con la edad. Cuando la edad biológica avanza más rápido que la edad cronológica, un fenómeno llamado aceleración del envejecimiento, esto se correlaciona con un mayor riesgo de enfermedad y mortalidad.
Horvath trabaja ahora en Altos Labs, una empresa centrada en la reprogramación celular: la idea de reiniciar el reloj epigenético activando parcialmente los mismos genes (factores de Yamanaka) que convierten a las células adultas de nuevo en células madre. Este trabajo todavía se realiza principalmente en modelos animales, y su aplicación en humanos está a años de distancia (10).
Ver también:
Cynthia Kenyon
Institución: Calico Life Sciences
Enfoque: Genética de la señalización de IGF-1
El descubrimiento de Kenyon en 1993 fue un hito: una sola mutación en el gen daf-2 de los gusanos C. elegans duplicó su esperanza de vida. Este gen es el equivalente, en el gusano, del receptor de insulina/IGF-1, y abrió la idea de que el envejecimiento no es solo un deterioro inevitable, sino un proceso biológico regulado que puede modificarse genéticamente.
El factor de transcripción situado más abajo en la ruta, DAF-16 (relacionado con las proteínas FOXO en mamíferos), resultó ser un regulador maestro de la resistencia al estrés, la función inmunitaria y la longevidad. Su trabajo estableció la vía de la insulina/IGF-1 como una de las rutas relacionadas con el envejecimiento más conservadas entre especies.
Kenyon trabaja ahora en Calico, centrada en comprender el envejecimiento a nivel molecular. La investigación es mayoritariamente propietaria, pero su trabajo fundacional sobre la señalización de IGF-1 sigue siendo la base de todo estudio que analiza la detección de nutrientes y la longevidad (11).
David Sinclair
Institución: Paul F. Glenn Center for Biology of Aging Research, Harvard Medical School
Enfoque: Epigenética, sirtuinas, metabolismo del NAD⁺
Vías clave: Sirtuinas, NAD⁺, mTOR, AMPK
El laboratorio de Sinclair trabaja sobre la idea de que el envejecimiento es principalmente un problema epigenético, no tanto una acumulación de mutaciones genéticas, sino una pérdida de la forma en que los genes se leen y se expresan con el tiempo. Es conocido sobre todo por su trabajo sobre las sirtuinas, una familia de proteínas que dependen del NAD⁺ para regular la reparación celular y las respuestas al estrés.
Su laboratorio ha demostrado en modelos animales que aumentar los niveles de NAD⁺ puede mejorar los marcadores de salud metabólica, pero la evidencia directa sobre la longevidad en humanos sigue siendo limitada. Actualmente hay ensayos en humanos con precursores de NAD⁺ en curso, y Sinclair coescribió una importante revisión de 2024 en Cell Metabolism que resume la evidencia clínica actual sobre compuestos dirigidos a los signos distintivos del envejecimiento (1).
También es el científico con mayor visibilidad pública del campo. Su libro superventas Lifespan, sus frecuentes apariciones en los medios y su régimen personal de suplementos, compartido abiertamente, han introducido a millones de personas en la ciencia de la longevidad. Esa visibilidad ha generado debate entre sus colegas. Su trabajo inicial sobre el resveratrol se enfrentó a problemas de reproducibilidad por parte de otros laboratorios. En 2023, una disputa sobre datos de reprogramación epigenética atrajo una atención pública inusual dentro de la comunidad investigadora. Algunos investigadores han cuestionado si sus declaraciones públicas reflejan de forma consistente el ritmo real de la evidencia clínica.
Las contribuciones fundamentales de Sinclair a la biología de las sirtuinas y al envejecimiento epigenético siguen siendo ampliamente citadas. El debate más amplio en torno a su trabajo refleja una tensión que todo el campo de la longevidad está gestionando: cómo comunicar la ciencia emergente de forma responsable cuando la biología avanza más rápido de lo que los ensayos clínicos pueden confirmar.
Lecturas relacionadas:
Valter Longo
Institución: USC Longevity Institute
Enfoque: Restricción dietética, ayuno, detección de nutrientes
Vías clave: IGF-1, mTOR, autofagia
Longo lleva décadas estudiando cómo lo que comes —y cuándo lo comes— afecta al envejecimiento de las células. Su laboratorio desarrolló la dieta que imita el ayuno (FMD, por sus siglas en inglés): un protocolo bajo en calorías que activa muchas de las mismas vías celulares que el ayuno con agua, sin la restricción extrema.
Un mecanismo clave es la supresión de IGF-1. Unos niveles más bajos de IGF-1 indican al cuerpo que pase a un modo de mantenimiento, activando la autofagia - el proceso interno de limpieza de la célula. Se ha demostrado que esto prolonga la esperanza de vida en levaduras, gusanos, ratones y múltiples modelos animales.
En humanos, el grupo de Longo publicó un ensayo clínico aleatorizado que mostró que los ciclos periódicos de FMD redujeron los marcadores de riesgo de enfermedad metabólica, incluida la glucosa en sangre y los marcadores inflamatorios, en adultos generalmente sanos (2). Este es uno de los ensayos dietéticos sobre longevidad más sólidos disponibles en humanos.
Ver también:
El comienzo de una nueva era
Hace una generación, prolongar la esperanza de vida humana era ciencia ficción. Hoy, las vías del envejecimiento están mapeadas a nivel molecular, las intervenciones dirigidas a mTOR y a la señalización metabólica avanzan en ensayos con humanos, y la edad biológica puede medirse con una precisión cada vez mayor. Eso representa un cambio fundamental. El campo ya no se limita a describir el envejecimiento, sino que diseña en torno a él. Ningún avance aislado resolverá lo que, en última instancia, es un problema de sistemas, pero las estrategias en capas basadas en la salud mitocondrial, la detección de nutrientes, la reparación celular y la regulación epigenética están convergiendo en algo coherente. La pregunta que se plantea la ciencia de la longevidad ha cambiado. Ya no es si se puede influir en el envejecimiento, sino con qué precisión, con qué antelación y de forma cuán completa podemos hacerlo.
Fuentes bibliográficas
- Guarente L, Sinclair DA, Kroemer G. (2024). Human trials exploring anti-aging medicines. Cell Metabolism, 40(1), 15-31. PubMed
- Wei M, Brandhorst S, Shelehchi M, et al. (2017). Fasting-mimicking diet and markers/risk factors. Sci Transl Med. PubMed
- Coppé JP, et al. (2008). The senescence-associated secretory phenotype. Annu Rev Pathol. PubMed
- Barzilai N, et al. (2016). Metformin as a tool to target aging. Cell Metabolism. PubMed
- Bourdenx M, et al. (2021). Chaperone-mediated autophagy. Cell. PubMed
- Levine ME, et al. (2018). An epigenetic biomarker of aging. Aging. PubMed
- Mannick JB, et al. (2014). mTOR inhibition improves immune function. Sci Transl Med. PubMed
- Mannick JB, et al. (2018). TORC1 inhibition enhances immune function. Sci Transl Med. PubMed
- Lowe DA, et al. (2020). Effects of time-restricted eating. JAMA Intern Med. PubMed
- Horvath S. (2013). DNA methylation age. Genome Biol. PubMed
- Kenyon C, et al. (1993). A C. elegans mutant that lives twice as long. Nature. PubMed
Crédito de la imagen: composición editorial inspirada en la ciencia moderna de la longevidad.
