Les voies AMPK et mTOR sont-elles la clé moléculaire de la longévité ?

Êtes-vous passionné(e) par la longévité et souhaitez-vous en savoir plus sur les voies complexes qui se produisent dans nos cellules ? Les termes "théorie mitochondriale du vieillissement" et "stress oxydatif" vous sont-ils familiers ? Parfait !

Poursuivez votre lecture et découvrez ce que sont les voies AMPK et mTOR, et quel est leur lien avec la longévité. Enfin, découvrez quels compléments influencent ces voies de la longévité.

Théorie mitochondriale du vieillissement

Vous avez sûrement déjà entendu l'expression "mort de vieillesse", qui, pour être honnête, semble souvent plus douce que de souffrir d'une maladie prolongée ou d'un horrible accident. Cependant, que signifie réellement "mourir de vieillesse" ? Est-ce mourir d'une maladie liée à l'âge ou des conséquences de la vie elle-même ?

Ce que cette phrase signifie en réalité, c'est l'accumulation des processus liés à l'âge dans notre corps, et leur dégradation lorsque ces processus ne peuvent plus fonctionner correctement. Il semble qu'avec le temps, notre capacité à lutter contre les infections, à diviser nos cellules et à empêcher notre ADN de muter et de causer des problèmes ne fonctionne plus comme avant. Et cela se produit de plus en plus chaque jour à mesure que nous vieillissons.

Il y a de nombreuses parties mobiles dans une cellule vivante qui doivent être coordonnées et fonctionner correctement, sans parler de l'ensemble de l'organisme. Cependant, les centrales énergétiques de nos cellules, les mitochondries, jouent un rôle majeur dans le vieillissement.

Les mitochondries sont les sites de production d'énergie, du moins pour la majeure partie. La molécule énergétique qu'elles produisent s'appelle adénosine triphosphate ou ATP pour faire court. Elles sont également des sites où la majeure partie du stress oxydatif dans la cellule provient. Bien que le stress oxydatif et les espèces réactives de l'oxygène (ROS) soient importants pour réguler certains autres processus, ils peuvent être très dommageables en quantités plus élevées (1).

Combien de temps vivent les mitochondries chez l'homme ?

La durée de vie des mitochondries, ou plutôt d'une mitochondrie, peut aller de quelques jours à quelques mois. Notre corps détermine combien de temps elles vivront en fonction du type de cellule, de tissu ou d'organe. Cela ne signifie pas que les mitochondries ne peuvent pas se diviser ou que nous allons toutes les perdre. La biogenèse mitochondriale, c'est-à-dire le processus de création de nouvelles mitochondries, se produit constamment dans nos cellules.

Cependant, à mesure que nous vieillissons, notre capacité à générer ces mitochondries fraîchement fabriquées diminue. Le corps ne peut plus réparer ou éliminer les mitochondries endommagées par la mitophagie aussi rapidement. Petit à petit, leur nombre diminue, et leurs fonctions importantes aussi.

Voici un exemple comparatif :

• Individu jeune et en bonne santé : Chez un jeune de 25 ans, la mitophagie peut éliminer les mitochondries endommagées en quelques heures à quelques jours, maintenant ainsi une grande efficacité cellulaire et une bonne santé métabolique.
• Individu plus âgé : Chez un individu de 70 ans, le même processus peut prendre beaucoup plus de temps, potentiellement plusieurs jours à semaines, ce qui conduit à un accumulation de mitochondries endommagées et une réduction de la fonction cellulaire.

La mitophagie fait partie du processus général de l'autophagie, où les cellules éliminent et réutilisent les parties anciennes et détruites de la cellule. Ce processus peut être augmenté par le jeûne, et vous pouvez en lire davantage à ce sujet ici :

• Le rôle de l'autophagie dans la santé et la longévité.

Déclin mitochondrial - symptômes

Certains symptômes du déclin mitochondrial (ou des problèmes de fonctionnement mitochondrial) chez les enfants et les adultes peuvent être :

• vision altérée,
• perte auditive,
• retard de croissance,
• rythme cardiaque anormal,
• troubles neurologiques,
• troubles musculaires,
• diabète.

Qu'est-ce qu'une voie moléculaire ?

Les cellules vivantes accomplissent toute une série de fonctions en même temps pour s'assurer qu'elles peuvent croître, produire suffisamment d'énergie et lutter contre les infections et les mutations. Les voies sont des noms donnés à un ensemble de réactions biochimiques dans une cellule qui entraînent une ou plusieurs fonctions. Ces voies peuvent souvent être déclenchées par une augmentation soudaine de la concentration d'une molécule, comme le glucose, ou par des signaux extracellulaires.

Un exemple de voie serait la libération d'insuline par les cellules bêta du pancréas. Une fois que nous mangeons, nos aliments sont lentement décomposés en glucose, qui commence à circuler dans le sang. Les cellules bêta du pancréas peuvent détecter cette augmentation de la concentration de glucose et libérer de l'insuline comme signal pour que d'autres cellules captent le glucose.

Naturellement, la voie elle-même se déroule à travers une myriade de réactions singulières. Plus souvent qu'autrement, différentes voies se croisent ou ont les mêmes réactions déclencheuses. Parfois, ces réactions aboutissent au même résultat final.

Qu'est-ce que la voie AMPK ?

La voie AMPK signifie "kinase activée par l'AMP". Vous vous souvenez de la molécule d'énergie ATP ? L'AMP y ressemble, mais il s'agit d'un monophosphate d'adénosine au lieu d'un triphosphate. L'AMP active une protéine spécifique appelée kinase. Cette activation se produit lorsque la cellule manque d'énergie, c'est-à-dire qu'elle a plus d'AMP que d'ATP, ce qui déclenche la réaction.

La kinase activée par l'AMP va alors activer une série de fonctions pour que la cellule commence à produire plus d'énergie immédiatement. Elle arrêtera également les réactions qui consomment de l'énergie.

Voie AMPK et longévité

La voie AMPK est une cible intéressante pour la longévité car elle représente une connexion entre la production d'énergie dans les cellules et toutes les fonctions qui en dépendent. En activant la voie AMPK, vous pouvez augmenter les niveaux d'énergie et réguler :

• les processus métaboliques,
• l'homéostasie cellulaire,
• la résistance au stress,
• la survie et la croissance cellulaire,
• la mort cellulaire,
• l'autophagie.

De nombreuses études scientifiques récentes ont découvert qu'une augmentation de la voie AMPK prolonge la durée de vie des mouches drosophiles (2). Cette voie a également réduit le stress oxydatif chez les rats, les souris et les vers (3, 4, 5).

Qu'est-ce que la voie mTOR ?

Une autre voie fonctionnelle d'un grand intérêt pour la longévité est la voie mTOR. Ce nom fait référence à la kinase protéique appelée "cible mécanique de la rapamycine", car elle a été découverte comme étant la cible du médicament rapamycine chez les mammifères.

Cette voie est un groupe d'interactions complexes, principalement impliquées dans le contrôle de la division cellulaire et de la mort cellulaire. La voie mTOR contrôle :

• la division et la croissance des cellules,
• la survie des cellules,
• le métabolisme,
• l'autophagie,
• les réponses immunitaires.

Cette voie est généralement affectée dans de nombreuses maladies, telles que l'arthrite, le diabète, le cancer et les maladies neurologiques.

La voie mTOR pour la longévité

En tant que point central de nombreuses décisions que doit prendre une cellule, la voie mTOR est une cible populaire pour la longévité. Cependant, contrairement à la voie AMPK, la voie mTOR doit être inhibée pour prolonger la durée de vie. Une fois que mTOR est inhibée, la division cellulaire continue, et la mort cellulaire ainsi que la dégradation des protéines ralentissent. Cependant, le mécanisme exact de cette action n'est pas encore complètement clair.

Des études scientifiques ont prouvé que lorsque la rapamycine inhibe mTOR, cette action prolonge la longévité des cellules de levure, des vers, des mouches à fruits et des souris (6). Une grande partie des connaissances sur mTOR provient d'études sur le cancer, c'est pourquoi beaucoup de recherches sur son rôle dans la longévité sont encore manquantes.

Compléments pour la longévité

La voie AMPK possède des molécules connues pour activer cette voie, et certaines d'entre elles sont des compléments alimentaires célèbres. Il s'agit de la metformine, la berbérine et le resvératrol, qui sont actuellement testés pour leurs effets sur la longévité dans des essais cliniques humains. Il est intéressant de noter que la restriction calorique (et le jeûne) ainsi que l'exercice régulier sont également des activateurs connus de la voie AMPK (7).

La restriction calorique et l'exercice régulier inhibent également la voie mTOR, ce qui prolonge la longévité. La rapamycine, bien sûr, est un autre inhibiteur de la voie mTOR, et une substance connue pour prolonger la durée de vie.

Un autre complément, qui est un puissant activateur de la voie AMPK et un inhibiteur de la voie mTOR, est la berbérine. Il s'agit d'un antioxydant spécial isolé de la plante de berbérine, qui est un complément alimentaire populaire pour la perte de poids, les problèmes cardiovasculaires et le syndrome des ovaires polykystiques. Les recherches sur les modèles animaux et cellulaires montrent également qu'il pourrait être bénéfique pour prolonger notre durée de vie (8).

Cependant, beaucoup de ces molécules ont un statut de médicaments (comme la metformine pour le diabète), et la recherche appropriée sur les compléments pour la longévité dans des essais cliniques humains est encore manquante.

Sources littéraires :

1. Hwang AB, Jeong DE, Lee SJ. Mitochondria and organismal longevity. Curr Genomics. 2012 Nov;13(7):519-32. doi: 10.2174/138920212803251427.
2. Ulgherait M, Rana A, Rera M, Graniel J, Walker DW. AMPK modulates tissue and organismal aging in a non-cell-autonomous manner. Cell Rep. 2014 Sep 25;8(6):1767-1780. doi: 10.1016/j.celrep.2014.08.006.
3. Ning YC, Cai GY, Zhuo L, Gao JJ, Dong D, Cui S, Feng Z, Shi SZ, Bai XY, Sun XF, Chen XM. Short-term calorie restriction protects against renal senescence of aged rats by increasing autophagic activity and reducing oxidative damage. Mech Ageing Dev. 2013 Nov-Dec;134(11-12):570-9. doi: 10.1016/j.mad.2013.11.006.
4. Greer EL, Dowlatshahi D, Banko MR, Villen J, Hoang K, Blanchard D, Gygi SP, Brunet A. An AMPK-FOXO pathway mediates longevity induced by a novel method of dietary restriction in C. elegans. Curr Biol. 2007 Oct 9;17(19):1646-56. doi: 10.1016/j.cub.2007.08.047.
5. Senesi P, Montesano A, Luzi L, Codella R, Benedini S, Terruzzi I. Metformin Treatment Prevents Sedentariness Related Damages in Mice. J Diabetes Res. 2016;2016:8274689. doi: 10.1155/2016/8274689.
6. Papadopoli D, Boulay K, Kazak L, Pollak M, Mallette FA, Topisirovic I, Hulea L. mTOR as a central regulator of lifespan and aging. F1000Res. 2019 Jul 2;8:F1000 Faculty Rev-998. doi: 10.12688/f1000research.17196.1.
7. Stancu AL. AMPK activation can delay aging. Discoveries (Craiova). 2015 Dec 31;3(4):e53. doi: 10.15190/d.2015.45.
8. Neag MA, Mocan A, Echeverría J, Pop RM, Bocsan CI, Crişan G, Buzoianu AD. Berberine: Botanical Occurrence, Traditional Uses, Extraction Methods, and Relevance in Cardiovascular, Metabolic, Hepatic, and Renal Disorders. Front Pharmacol. 2018 Aug 21;9:557. doi: 10.3389/fphar.2018.00557.