Az AMPK és az mTOR útvonalak jelentik a hosszú élet molekuláris kulcsát?

Egy longevity rajongó vagy, aki szeretne többet megtudni a sejtjeinkben zajló bonyolult útvonalakról? Ismerősen hangzanak számodra a „mitokondriális öregedéselmélet” és az „oxidatív stressz” kifejezések? Nagyszerű!

Olvass tovább, és tudd meg, mik az AMPK és mTOR útvonalak, valamint hogy mi a kapcsolatuk a hosszú élettartammal. Végül azt is megtudhatod, mely étrend kiegészítők befolyásolják a hosszú élethez kapcsolódó biológiai útvonalakat.

Mitokondriális öregedéselmélet

Biztosan hallottad már a „öregségben halt meg” kifejezést, ami őszintén szólva jobban hangzik, mint egy hosszú betegség vagy egy súlyos baleset elszenvedése. De mit is jelent valójában az, hogy valaki „öregségben hal meg”? Vajon ez egy életkorral összefüggő betegség, vagy az élet során felhalmozódó folyamatok következménye?

Ez a kifejezés valójában a szervezetben zajló, öregedéssel összefüggő folyamatok felhalmozódására utal, valamint arra, hogy ezek a rendszerek idővel már nem tudnak ugyanúgy működni, mint korábban. Úgy tűnik, hogy az idő előrehaladtával csökken a képességünk a fertőzések elleni védekezésre, a sejtosztódás szabályozására, valamint arra, hogy megakadályozzuk a DNS mutációk felhalmozódását és az ezekből eredő problémákat. Ez a folyamat pedig az öregedéssel egyre kifejezettebbé válik.

Egy élő sejtben rengeteg különböző folyamatnak kell összehangoltan működnie, nem beszélve az egész szervezetről. Azonban a sejtjeink erőművei, a mitokondriumok kulcsszerepet játszanak az öregedésben.

A mitokondriumok az energiatermelés fő helyszínei. Az általuk termelt energiamolekula az adenozin trifoszfát (ATP). Emellett a sejten belüli oxidatív stressz jelentős része is itt keletkezik. Bár az oxidatív stressz és a reaktív oxigénfajták (ROS) bizonyos folyamatok szabályozásában fontos szerepet játszanak, nagy mennyiségben azonban káros hatásúak lehetnek (1).

Meddig élnek a mitokondriumok az emberben?

A mitokondriumok élettartama, vagy pontosabban egyetlen mitokondrium élettartama, néhány naptól akár néhány hónapig is terjedhet. A szervezetünk az adott sejt, szövet vagy szerv típusától függően határozza meg, mennyi ideig működnek. Ez azonban nem jelenti azt, hogy a mitokondriumok nem képesek osztódni, vagy hogy idővel mind elvesznek. A mitokondriális biogenezis, vagyis az új mitokondriumok képződésének folyamata, folyamatosan zajlik a sejtjeinkben.

Ugyanakkor az öregedéssel egyre kevesebb ilyen frissen képződött mitokondriumot tudunk létrehozni. A szervezet emellett a sérült mitokondriumokat sem képes már olyan hatékonyan kijavítani vagy eltávolítani mitofágia útján. Lépésről lépésre csökken a számuk, és ezzel együtt a fontos funkcióik is gyengülnek.

Íme egy összehasonlító példa:

• Fiatal, egészséges egyén: Egy 25 éves embernél a mitofágia néhány óra és néhány nap között képes eltávolítani a sérült mitokondriumokat, fenntartva a magas sejtes hatékonyságot és metabolikus egészséget.
• Idősebb egyén: Egy 70 éves embernél ugyanez a folyamat jelentősen lassabb lehet, akár több napig vagy hétig is eltarthat, ami a sérült mitokondriumok felhalmozódásához és a sejtműködés romlásához vezethet.

A mitofágia az autofágia általános folyamatának része, amely során a sejtek eltávolítják és újrahasznosítják a sejt elöregedett vagy károsodott részeit. Ez a folyamat éhezéssel (koplalással) fokozható, és erről bővebben itt olvashatsz:

• Az Autofágia Szerepe az Egészségben és a Hosszú Élettartamban

Mitokondriális hanyatlás – tünetek

A mitokondriális hanyatlás (vagy a mitokondriális működés zavara) tünetei gyermekeknél és felnőtteknél a következők lehetnek:

• látáskárosodás,
• hallásvesztés,
• növekedési elmaradás,
• kóros szívritmus,
• neurológiai rendellenességek,
• izomrendszeri betegségek,
• cukorbetegség.

Mik azok a molekuláris útvonalak?

Az élő sejtek egyszerre számos különböző funkciót látnak el annak érdekében, hogy növekedni tudjanak, elegendő energiával rendelkezzenek, valamint megvédjék magukat a fertőzésektől és a mutációktól. Az útvonalak olyan biokémiai reakciók meghatározott csoportjai a sejten belül, amelyek egy vagy több funkció megvalósulásához vezetnek. Ezeket az útvonalakat gyakran egy adott molekula, például a glükóz, koncentrációjának hirtelen növekedése vagy sejten kívüli jelátvitel indítja el.

Az egyik példa erre a hasnyálmirigy béta-sejtjeiből történő inzulinfelszabadulás. Miután étkezünk, a táplálék fokozatosan lebomlik glükózzá, amely elkezd keringeni a vérben. A hasnyálmirigy béta-sejtjei érzékelik ezt a glükózszint-emelkedést, és inzulint bocsátanak ki, amely jelzésként szolgál a többi sejt számára, hogy vegyék fel a glükózt.

Természetesen maga az útvonal számtalan egyedi biokémiai reakcióból áll. Gyakran előfordul, hogy különböző útvonalak keresztezik egymást, vagy ugyanazok a kiváltó reakciók aktiválják őket. Bizonyos esetekben ezek a folyamatok végül ugyanahhoz a biológiai eredményhez vezetnek.

Mi az AMPK útvonal?

Az AMPK útvonal az „AMP-aktivált protein-kináz”  útvonalat jelenti. Emlékszel az ATP energiamolekulára? Az AMP hasonló hozzá, de adenozin trifoszfát helyett adenozin monofoszfát. Az AMP aktivál egy specifikus fehérjét, amelyet protein-kináznak neveznek. Ez az aktiváció akkor történik meg, amikor a sejt energiaszintje alacsony, vagyis több AMP, mint ATP áll rendelkezésre, ami kiváltja a reakciót.

Az AMP-aktivált protein kináz ezután egy egész sor funkciót aktivál annak biztosítására, hogy a sejt azonnal több energiát kezdjen termelni. Emellett leállítja az energiaigényes folyamatokat is.

AMPK útvonal és a hosszú élettartam

Az AMPK útvonal érdekes célpont a hosszú élettartam kutatásában, mert kapcsolatot teremt a sejtek energiatermelése és az ettől az energiától függő összes funkció között. Az AMPK útvonal aktiválásával növelhetők az energiaszintek, valamint szabályozhatók:

• az anyagcsere folyamatok,
• a sejtes homeosztázis,
• a stresszel szembeni ellenálló képesség,
• a sejtek túlélése és növekedése,
• a sejthalál,
• az autofágia.

Számos közelmúltbeli tudományos vizsgálat kimutatta, hogy az AMPK útvonal fokozott aktivitása meghosszabbítja a gyümölcslegyek élettartamát (2). Ez az útvonal emellett csökkentette az oxidatív stresszt patkányokban, egerekben és fonálférgekben is (3, 4, 5).

Mi az mTOR útvonal?

A hosszú élettartam szempontjából egy másik nagy érdeklődésre számot tartó funkcionális útvonal az mTOR útvonal. Az elnevezés a „a rapamicin mechanisztikus célpontja” nevű protein kinázra utal, mivel ezt a fehérjét emlősökben a rapamicin nevű gyógyszer célpontjaként fedezték fel.

Ez az útvonal szintén összetett folyamatok csoportját foglalja magában, amelyek elsősorban a sejtosztódás és a sejthalál szabályozásában vesznek részt. Az mTOR útvonal szabályozza:

• a sejtosztódást és a sejtnövekedést,
• a sejtek túlélését,
• az anyagcserét,
• az autofágiát,
• az immunválaszokat.

Ez az útvonal számos betegségben érintett, például ízületi gyulladásban, cukorbetegségben, daganatos betegségekben és neurológiai rendellenességekben.

mTOR útvonal és a hosszú élettartam

Mivel az mTOR útvonal számos olyan döntés központi szabályozója, amelyet a sejtnek meg kell hoznia, népszerű célpontja a hosszú élettartammal kapcsolatos kutatásoknak. Az AMPK útvonallal ellentétben azonban az mTOR útvonalat gátolni kell a várható élettartam meghosszabbítása érdekében. Amikor az mTOR gátlódik, a sejtosztódás folytatódik, miközben a sejthalál és a fehérjék lebomlása lelassul. Ennek pontos mechanizmusa azonban még nem teljesen tisztázott.

Tudományos vizsgálatok igazolták, hogy amikor a rapamicin gátolja az mTOR működését, ez meghosszabbítja az élesztősejtek, a fonálférgek, a gyümölcslegyek és az egerek élettartamát (6). Az mTOR-ral kapcsolatos ismereteink jelentős része daganatos betegségeket vizsgáló kutatásokból származik, ezért a hosszú élettartamban betöltött szerepéről még mindig viszonylag kevés kutatási eredmény áll rendelkezésre.

Longevity étrend kiegészítők

Az AMPK útvonalnak ismert aktiváló molekulái vannak, és ezek közül néhány jól ismert étrend-kiegészítő. Ilyenek a metformin, a berberin és a rezveratrol, amelyeket jelenleg humán klinikai vizsgálatokban tesztelnek a hosszú élettartamra gyakorolt hatásuk szempontjából. Érdekes módon a kalóriamegszorítás (és a böjt), valamint a rendszeres testmozgás szintén ismert aktiválói az AMPK útvonalnak (7).

A kalóriamegszorítás és a rendszeres testmozgás emellett gátolja az mTOR útvonalat is, ami hozzájárul a hosszú élettartamhoz. A rapamicin természetesen szintén az mTOR útvonal egyik gátlója, és ismert élettartam-növelő vegyület.

Egy másik étrend-kiegészítő, amely erőteljes aktivátora az AMPK útvonalnak és gátlója az mTOR útvonalnak, a berberin. Ez egy különleges antioxidáns, amelyet a borbolya növényből izolálnak, és népszerű étrend kiegészítő fogyás, szív és érrendszeri problémák, valamint a policisztás ovárium szindróma esetén. Állatkísérletek és sejtkísérletes kutatások azt is mutatják, hogy hozzájárulhat az élettartam meghosszabbításához (8).

Ugyanakkor ezen vegyületek közül sok gyógyszernek minősül (például a cukorbetegség kezelésére alkalmazott metformin), és a hosszú élettartam céljából történő alkalmazásukat vizsgáló megfelelő humán klinikai kutatások még hiányoznak.

Irodalmi források:

1. Hwang AB, Jeong DE, Lee SJ. Mitokondriumok és a szervezeti hosszú élettartam. Curr Genomics. 2012. november;13(7):519–32. doi: 10.2174/138920212803251427.
2. Ulgherait M, Rana A, Rera M, Graniel J, Walker DW. Az AMPK nem sejtautonóm módon szabályozza a szövetek és a szervezet öregedését. Cell Rep. 2014. szeptember 25.;8(6):1767–1780. doi: 10.1016/j.celrep.2014.08.006.
3. Ning YC, Cai GY, Zhuo L, Gao JJ, Dong D, Cui S, Feng Z, Shi SZ, Bai XY, Sun XF, Chen XM. A rövid távú kalóriamegszorítás védelmet nyújt az idős patkányok veséinek öregedése ellen az autofágiás aktivitás fokozásával és az oxidatív károsodás csökkentésével. Mech Ageing Dev. 2013. november–december;134(11–12):570–9. doi: 10.1016/j.mad.2013.11.006.
4. Greer EL, Dowlatshahi D, Banko MR, Villen J, Hoang K, Blanchard D, Gygi SP, Brunet A. Egy AMPK–FOXO útvonal közvetíti a táplálékmegszorítás egy új módszere által kiváltott hosszú élettartamot a C. elegans-ban. Curr Biol. 2007. október 9.;17(19):1646–56. doi: 10.1016/j.cub.2007.08.047.
5. Senesi P, Montesano A, Luzi L, Codella R, Benedini S, Terruzzi I. A metformin-kezelés megelőzi a mozgásszegény életmóddal összefüggő károsodásokat egerekben. J Diabetes Res. 2016;2016:8274689. doi: 10.1155/2016/8274689.
6. Papadopoli D, Boulay K, Kazak L, Pollak M, Mallette FA, Topisirovic I, Hulea L. Az mTOR mint az élettartam és az öregedés központi szabályozója. F1000Res. 2019. július 2.;8:F1000 Faculty Rev-998. doi: 10.12688/f1000research.17196.1.
7. Stancu AL. Az AMPK aktiválása késleltetheti az öregedést. Discoveries (Craiova). 2015. december 31.;3(4):e53. doi: 10.15190/d.2015.45.
8. Neag MA, Mocan A, Echeverría J, Pop RM, Bocsan CI, Crişan G, Buzoianu AD. Berberin: növényi előfordulása, hagyományos felhasználása, kivonási módszerei, valamint jelentősége a szív- és érrendszeri, anyagcsere, máj és vesebetegségekben. Front Pharmacol. 2018. augusztus 21.;9:557. doi: 10.3389/fphar.2018.00557.