A rapamicin (Sirolimus, Rapamune) eredetileg egy olyan gyógyszer, amelyet a szervátültetés utáni kilökődés megelőzésére fejlesztettek ki. Az utóbbi években azonban egyre nagyobb figyelmet kap a lehetséges öregedésgátló hatásai miatt. A rapamicin az mTOR útvonal gátlásával hat, amely kulcsszerepet játszik a sejtnövekedésben és az anyagcserében. Állatkísérletekben ígéretes eredményeket mutatott az élettartam meghosszabbításában.
Ez a cikk a rapamicin mögötti tudományt, a lehetséges öregedésre gyakorolt előnyeit, valamint a jelenlegi kutatási helyzetet vizsgálja, miközben a tudósok azt kutatják, hogy mennyire lehet életképessé tenni ezt az eszközt az emberi hosszú élettartam támogatására.
Mi az a rapamicin?
A rapamicin egy olyan gyógyszer, amely gátolja az mTOR útvonalat, amely a sejtosztódás és az öregedési folyamat egyik fő szabályozója. Ha szeretnéd pontosan tudni, mi az mTOR útvonal, olvasd el erről szóló cikkünket itt: „Az AMPK és az mTOR útvonalak jelentik a hosszú élettartam molekuláris kulcsát?”
Azonban ahhoz, hogy megértsük, mit csinál a rapamicin, elég annyit tudni, hogy egy olyan fő szabályozót lassít vagy állít le, amely a sejtes folyamatokat irányítja. A rapamicin Sirolimus vagy Rapamune néven is ismert, és főként immunszuppresszáns gyógyszerként írják fel szervátültetés után.
A rapamicin megakadályozhatja, hogy a fehérvérsejtek felismerjék és megtámadják az újonnan beültetett szervet, mivel megzavar bizonyos, a sejtnövekedést és differenciálódást serkentő jelátviteli folyamatokat. Ez előnyös a transzplantáció szempontjából, de ugyanakkor jelentősen csökkentheti az immunrendszer képességét más fertőzések elleni védekezésben is (1).
A rapamicin orvosilag elfogadott felhasználási területei:
- Szervátültetés kilökődésének megelőzése (főleg vesetranszplantációk esetében),
- limfangioleiomiomatózis kezelése,
- a rapamicint és analógjait (rapalogok) néha előrehaladott veserák kezelésében is alkalmazzák.
Milyen élelmiszerek tartalmaznak rapamicint?
A rapamicin nem található meg semmilyen élelmiszerben, viszont természetes módon egy Streptomyces hygroscopicus nevű baktérium termeli. Ezt a baktériumot először a Húsvét-sziget, helyi nevén Rapa Nui talajában fedezték fel, innen kapta a rapamicin a hivatalos nevét is!
Napjainkban a rapamicint leginkább vegyileg szintetizálják, hogy biztosítani tudják a gyógyszeripar számára szükséges mennyiséget (2).
Rapamicin – Adagolás Embereknél
Eddig a rapamicint kizárólag immunszuppresszánsként engedélyezték, például szervátültetést követően. Ilyenkor gyakran kortikoszteroiddal együtt alkalmazzák. Ebben az esetben is, a számos ismert klinikai példa ellenére, a megfelelő adagolás mindig egyéni, és a teljes egészségi állapot felmérése alapján kerül meghatározásra.
Ennek ellenére a leggyakrabban alkalmazott rapamicin dózisok a következők:
- Vesetranszplantátum kilökődésének megelőzésére - 2 mg naponta, egy kezdeti egyszeri 6 mg-os adag után, 40 kg feletti felnőtteknél.
- Lymphangioleiomyomatosis kezelésére - 2 mg naponta, felnőtteknél.
Bár a tudományos közösségben nagy az érdeklődés a rapamicin lehetséges öregedésgátló hatásai iránt, jelenleg sehol nem engedélyezett étrend-kiegészítőként ilyen célra.
Ugyanakkor több humán vizsgálat is foglalkozott a rapamicin és az öregedés kapcsolatával, és az eredmények ígéretesek. A következő részben ezeknek a vizsgálatoknak az eredményeit és az alkalmazott dózisokat tekintjük át.
Rapamycin – Öregedésgátló Előnyök
Mint minden új, potenciális gyógyszer vagy kezelési mód esetében, a kutatás laboratóriumi modelleken, például sejttenyészeteken és állatokon kezdődik. Számos tudományos bizonyíték igazolta, hogy az mTOR-jelátviteli útvonal gátlása meghosszabbítja az élesztősejtek, férgek, gyümölcslegyek és egerek élettartamát.
A tudósok feltételezése szerint ez azért történik, mert amikor az mTOR működését gátolják, a sejtosztódás továbbra is fennmarad, miközben a sejtek és a fehérjék lebontása leáll. Ezek a kutatások arra is rámutattak, hogy az mTOR az öregedési folyamat egyik központi eleme, a rapamicin pedig az mTOR rendkívül hatékony és erős gátlója.
Ez a rapamicin egy nagyon izgalmas, új lehetséges alkalmazási területe, ezért az öregedésgátlással foglalkozó közösség érthetően szeretne minél többet megtudni róla. Ennek eredményeként közel húsz különböző humán vizsgálatot végeztek a rapamicin öregedésre és az öregedéssel összefüggő betegségekre gyakorolt hatásainak tanulmányozására.
Mivel az ember teljes élettartamának nyomon követése viszonylag nehéz (egy ilyen vizsgálat rendkívül hosszú és költséges lenne), a legtöbb kutatás azt vizsgálta, hogyan segíthet a rapamicin az életkorral összefüggő betegségekben szenvedő embereknek.
Rapamycin – Adagolás Öregedésgátló Célokra
A rapamicin hatásait vizsgáló humán kutatásokban az öregedést a sejtek fokozatos károsodásának állapotaként értelmezik, amely különböző, életkorral összefüggő betegségek kialakulásához vezet az emberi szervezetben. Az érintett rendszerek a következők:
- szív és érrendszer,
- izomrendszer,
- endokrin rendszer,
- idegrendszer,
- immunrendszer,
- kültakaró rendszer (bőr, haj és körmök).
Ezek közül a rapamicin kedvező hatást mutatott a szív és érrendszer, az immunrendszer, valamint a kültakaró rendszer működésének javításában. Más rendszereket, például az emésztőrendszert, a veserendszert vagy a légzőrendszert egyelőre még nem vizsgálták megfelelően.
Azokban a vizsgálatokban, amelyekben a rapamicin pozitív hatásokat mutatott, a következő eredményeket figyelték meg:
- A tüdőéreredetű magas vérnyomásban szenvedő betegek állapota jelentősen javult, miután 6 hónapon keresztül 12 óránként 0,75 mg everolimust (a rapamicin egyik származékát) szedtek. Többek között csökkent a tüdőartériás nyomás és az érellenállás, miközben nőtt a maximális oxigénfelvétel és a szív terhelhetősége (4),
- A makuladegenerációban szenvedő betegek jelentős javulást tapasztaltak, miután kéthavonta 440 μg intravitreális rapamicin kezelést kaptak, összesen három alkalommal (5),
- Napi 6 mg szájon át szedett everolimus 12 héten keresztül jelentősen javította a reumás ízületi gyulladásban szenvedő betegek tüneteit és általános állapotát (6),
- Az idősebb betegek esetében az everolimus (napi 0,5 mg vagy heti 5 mg szájon át, 6 héten keresztül) az influenza elleni védőoltással együtt alkalmazva növelte a vakcina hatékonyságát (7),
- Egészséges egyéneknél a helyileg alkalmazott rapamicin (0,5 ml, 24–48 óránként, 8 hónapon keresztül) jelentősen csökkentette a bőr hámrétegében található öregedési markerek kifejeződését (8).
Úgy tűnik, hogy a rapamicin és származékai számos olyan betegség esetén segíthetnek, amelyek az életkor előrehaladtával egyre gyakrabban fordulnak elő. Továbbra sem egyértelmű, hogy képesek vagyunk-e megállítani az öregedést, de mivel sok betegség az öregedő sejtek következtében alakul ki, a rapamicin segíthet ezek megelőzésében, illetve kezelésében.
Jelenleg kilenc folyamatban lévő klinikai vizsgálat tanulmányozza a rapamicin öregedésre gyakorolt hatásait egészséges embereken. Ezek a kutatások azt vizsgálják, hogy a rapamicin miként befolyásolja az öregedés fenotípusos és funkcionális biomarkereit középkorú és idősebb egyénekben. A vizsgálatok többek között a kognitív funkciókat, a szív- és tüdőegészséget, az izmokat, az epigenetikai markereket, a petefészek öregedését, az inzulinérzékenységet és számos egyéb tényezőt elemzik.
Az eredmények várhatóan választ adnak arra, hogy a rapamicin és származékai alkalmazhatók-e, illetve milyen módon alkalmazhatók az öregedés és az életkorral összefüggő betegségek megelőzésére.
Rapamicin – Mellékhatások
A rapamicin egy nagyon erős hatású gyógyszer, amelyhez hosszú lista tartozik a biztonsági óvintézkedésekről, a más gyógyszerekkel való lehetséges kölcsönhatásokról és a mellékhatásokról. A rapamicin szedése egészségügyi szakemberrel való konzultáció vagy orvosi recept nélkül, súlyos egészségügyi állapot esetén, nagyon veszélyes lehet.
A rapamicin mellékhatásainak listája meglehetősen hosszú, ezért itt csak a gyakoribb mellékhatásokat emeljük ki. Ez a lista a Mayo Clinic hivatalos weboldaláról származik, ahol a ritka és kevésbé gyakori mellékhatások is megtekinthetők itt (10).
A rapamicin gyakoribb mellékhatásai:
- genny felhalmozódása,
- szorongás,
- hátfájás,
- fekete vagy vörös, kátrányszerű széklet,
- íny- vagy orrvérzés,
- homályos látás,
- testfájdalmak vagy fájdalom,
- csontfájdalom,
- véraláfutások,
- a bőr égő vagy csípő érzése,
- égő érzés vizelés közben,
- égő, száraz vagy viszkető szemek,
- égő érzés, bizsergés, zsibbadás vagy fájdalom a kezekben, karokban, lábfejekben vagy lábakban,
- mentális állapot megváltozása,
- a bőr színének változásai,
- mellkasi fájdalom,
- hidegrázás,
- zavartság,
- köhögés,
- sötét vagy véres vizelet,
- süketség,
- csökkent vizeletmennyiség,
- látásromlás,
- légzési vagy nyelési nehézségek,
- kitágult nyaki vénák,
- váladékozás a szemből,
- szédülés,
- álmosság,
- szájszárazság,
- fülfájás,
- túlzott könnyezés,
- szemfájdalom,
- fokozott arcszőrnövekedés nőknél,
- ájulásérzés vagy szédülés fekvő vagy ülő helyzetből történő felálláskor,
- gyors, lassú vagy szabálytalan szívverés,
- láz,
- a bőr kipirulása vagy vörössége, különösen az arcon és a nyakon,
- általános rossz közérzet vagy betegségérzet,
- fokozott éhségérzet,
- fokozott menstruációs vérzés vagy hüvelyi vérzés,
- viszketés, fájdalom, bőrpír, duzzanat, érzékenység vagy melegségérzet a bőrön,
- étvágytalanság vagy étvágycsökkenés,
- nagy, lapos, kék vagy lilás foltok a bőrön,
- a szexuális képesség, vágy, késztetés vagy teljesítmény csökkenése,
- hangvesztés,
- izomfájdalom,
- orrdugulás,
- hányinger vagy hányás,
- zsibbadás vagy bizsergés az ajkak, a kezek vagy a lábak körül,
- fájdalom a mellkasban, az ágyékban vagy a lábakban, különösen a vádlikban,
- fájdalmas herpeszes sebek vagy hólyagok az ajkakon, az orron, a szemeken vagy a nemi szerveken,
- sápadt bőr,
- elhúzódó vérzés vágásokból,
- szapora szívverés,
- kiütés,
- vörös vagy sötétbarna vizelet,
- vörösség vagy duzzanat a fülben,
- a szem, a szemhéj vagy a szemhéj belső felszínének vörössége, fájdalma vagy duzzanata,
- fülcsengés,
- orrfolyás,
- görcsrohamok,
- tűszúrásszerű bizsergő érzés,
- súlyos székrekedés,
- súlyos hányás,
- súlyos, hirtelen jelentkező fejfájás,
- elmosódott vagy nehezen érthető beszéd,
- torokfájás,
- sebek vagy fehér foltok az ajkakon vagy a szájban,
- gyomorgörcsök, gyomorfájdalom vagy gyomorpanaszok,
- a vizelet mennyiségének hirtelen csökkenése,
- a koordináció hirtelen elvesztése,
- hirtelen jelentkező, súlyos gyengeség vagy zsibbadás a karban vagy a lábban,
- izzadás,
- duzzadt, fájdalmas vagy érzékeny nyirokcsomók a nyakon, a hónaljban vagy az ágyékban,
- érzékenység, fájdalom, duzzanat, melegségérzet, bőrelszíneződés és feltűnő, felszíni vénák az érintett területen,
- remegés,
- fekélyek az ajkakon vagy a szájban,
- szokatlan fáradtság vagy gyengeség,
- látásváltozások,
- a lábak gyengesége vagy elnehezülése,
- fehér foltok a szájban vagy a nyelven,
- a bőr és a szemek sárgás elszíneződése.
Az általunk fentebb említett humán vizsgálatokkal kapcsolatban nem figyeltek meg a rapamicinhez köthető életveszélyes vagy súlyos mellékhatásokat (például halálesetet vagy kórházi kezelést igénylő állapotot). Ugyanakkor néhány enyhe vagy közepesen súlyos mellékhatásról beszámoltak, mint például:
- a szérum trigliceridszint emelkedése,
- fertőzések (húgyúti fertőzések, felső légúti fertőzések, bőrfertőzések és arcüreggyulladás),
- afták,
- ínygyulladás,
- herpeszszerű hólyagok.
Ezek a mellékhatások fokozatosan megszűntek, miután a rapamicinnel vagy annak származékaival végzett kezelést abbahagyták.
Előfordulhat, hogy nem jogosult rapamicin szedésére, ha az alábbi állapotok bármelyikében szenved:
- Véralvadási zavarok,
- Szívbetegség,
- Hiperlipidémia,
- Tüdőbetegség,
- Limfóma,
- Perifériás ödéma,
- Proteinuria,
- Bőrrák,
- Májbetegség,
- Májátültetés,
- Tüdőátültetés.
A rapamicin számos gyógyszerrel léphet kölcsönhatásba. Ezek a kölcsönhatások bizonyos esetekben megszüntethetik vagy csökkenthetik az adott gyógyszerek hatékonyságát. Az ilyen gyógyszerek listája meglehetősen hosszú; a teljes lista a Mayo Clinic weboldalán is elérhető itt.
Következtetés
A rapamicin kétségtelenül ígéretes lehetőséget mutat öregedésgátló kezelésként az mTOR-jelátviteli útvonalra gyakorolt hatása és az állatkísérletekben megfigyelt élettartam-növelő eredmények miatt. Ugyanakkor embereknél erre a célra továbbra sem engedélyezett, és alkalmazása még kísérleti jellegű. További kutatásokra van szükség ahhoz, hogy teljes mértékben megértsük a hosszú távú hatásait.
Ha természetesebb módon szeretnéd gátolni az mTOR útvonal működését, érdemes elolvasni az erről szóló cikkünket:
Irodalmi források:
- Dumont FJ, Su Q. A rapamicin immunszuppresszáns hatásmechanizmusa. Life Sci. 1996;58(5):373-95. doi: 10.1016/0024-3205(95)02233-3.
- Park SR, Yoo YJ, Ban YH, Yoon YJ. A rapamicin bioszintézise és szabályozása: korábbi eredmények és újabb fejlemények. J Antibiot (Tokyo). 2010 Aug;63(8):434-41. doi: 10.1038/ja.2010.71.
- Papadopoli D, Boulay K, Kazak L, Pollak M, Mallette FA, Topisirovic I, Hulea L. Az mTOR mint az élettartam és az öregedés központi szabályozója. F1000Res. 2019 Jul 2;8:F1000 Faculty Rev-998. doi: 10.12688/f1000research.17196.1.
- Seyfarth HJ, Hammerschmidt S, Halank M, Neuhaus P, Wirtz HR. Everolimus súlyos pulmonális hipertóniában szenvedő betegekben: biztonságossági és hatásossági pilot vizsgálat. Pulm Circ. 2013 Sep;3(3):632-8. doi: 10.1086/674311. Epub 2013 Nov 19.
- Minturn RJ, Bracha P, Klein MJ, Chhablani J, Harless AM, Maturi RK. Intravitális sirolimus tartós, exszudatív időskori makuladegenerációban: pilot vizsgálat. Int J Retina Vitreous. 2021 Feb 16;7(1):11. doi: 10.1186/s40942-021-00281-0.
- Bruyn GA, Tate G, Caeiro F, Maldonado-Cocco J, Westhovens R, Tannenbaum H, Bell M, Forre O, Bjorneboe O, Tak PP, Abeywickrama KH, Bernhardt P, van Riel PL; RADD Study Group. Everolimus metotrexáttal együtt kezelt rheumatoid arthritises betegekben: 3 hónapos, kettős vak, randomizált, placebo-kontrollos, párhuzamos csoportos, koncepcióbizonyító vizsgálat. Ann Rheum Dis. 2008 Aug;67(8):1090-5. doi: 10.1136/ard.2007.078808.
- Mannick JB, Teo G, Bernardo P, Quinn D, Russell K, Klickstein L, Marshall W, Shergill S. Az öregedés biológiájának célzása mTOR-gátlókkal az immunfunkció javítására idősebb felnőttekben: 2b és 3. fázisú randomizált vizsgálatok. Lancet Healthy Longev. 2021 May;2(5):e250-e262. doi: 10.1016/S2666-7568(21)00062-3.
- Chung CL, Lawrence I, Hoffman M, Elgindi D, Nadhan K, Potnis M, Jin A, Sershon C, Binnebose R, Lorenzini A, Sell C. A helyileg alkalmazott rapamicin csökkenti a szeneszcencia és az öregedés markereit emberi bőrben: feltáró, prospektív, randomizált vizsgálat. Geroscience. 2019 Dec;41(6):861-869. doi: 10.1007/s11357-019-00113-y.
- Lee DJW, Hodzic Kuerec A, Maier AB. Az öregedés célzása rapamicinnel és származékaival emberekben: szisztematikus áttekintés. Lancet Healthy Longev. 2024 Feb;5(2):e152-e162. doi: 10.1016/S2666-7568(23)00258-1.
- Sirolimus (szájon át történő alkalmazás). Mayo Clinic.
