A hosszú élet kutatása mára kilépett a perifériáról és egyre inkább a tudományos fősodor részévé vált. Számos kutató végez komoly munkát annak megértésére, hogy miért öregszünk, és mit lehet – ha egyáltalán lehet – tenni ellene. Megközelítéseik az epigenetikától és autofágiától kezdve egészen a klinikai gyógyszervizsgálatokig terjednek, és nem mindenben értenek egyet.
Íme tíz olyan kutató, akiket érdemes ismerni, valamint az, hogy mivel foglalkoznak és jelenleg mit mutatnak a bizonyítékok.
10 úttörő a longevity kutatásban
Judith Campisi (1948–2024)
Intézmény: Buck Institute for Research on Aging
Fókusz: Sejtszeneszcencia, SASP
Campisi gyakorlatilag megteremtette annak tudományos alapját, hogy a sejtszeneszcencia az öregedés egyik központi mozgatórugója. A szeneszcens sejtek olyan sejtek, amelyek már nem osztódnak, de nem is pusztulnak el – az életkor előrehaladtával felhalmozódnak, és gyulladáskeltő molekulák egész sorát bocsátják ki, amelyeket összefoglaló néven SASP-nak (Senescence-Associated Secretory Phenotype) neveznek.
2008-as tanulmánya, amely részletesen jellemezte a SASP működését, mechanisztikus kapcsolatot teremtett a szeneszcens sejtek és a krónikus gyulladás között – ez utóbbi az életkorral összefüggő betegségek egyik fő hajtóereje (3). Emellett társalapítója volt a Unity Biotechnology vállalatnak is, amely olyan gyógyszerek (szenolitikumok) klinikai vizsgálatait végzi, amelyek célja a szeneszcens sejtek eltávolítása.
Campisi öröksége ma szinte az egész szenolitikus kutatási területen jelen van. Az emberi vizsgálatok még korai szakaszban járnak, de állatkísérletekben a szeneszcens sejtek eltávolítása következetesen javította a fizikai funkciókat és az élettartamot.
Nir Barzilai
Intézmény: Albert Einstein College of Medicine
Fókusz: Százéves emberek kutatása, metformin
Barzilai éveken keresztül tanulmányozta a százéves embereket – azokat, akik megélik a 100 éves kort –, hogy megértse, milyen közös biológiai jellemzőik vannak. Kutatásai az IGF-1 jelátviteli útvonal és a lipidanyagcsere olyan mintázatait azonosították, amelyek védelmet nyújthatnak az életkorral összefüggő betegségekkel szemben.
Ő vezeti a TAME (Targeting Aging with Metformin) vizsgálatot is, amely azt teszteli, hogy a metformin – egy régóta alkalmazott cukorbetegség elleni gyógyszer – képes-e késleltetni az életkorral összefüggő betegségek kialakulását nem cukorbeteg idősebb felnőttekben. A TAME különösen jelentős, mert az első olyan klinikai vizsgálatok egyike, amelynek elsődleges célpontja maga az öregedés, nem pedig egyetlen konkrét betegség (4).
A metformin részben az AMPK aktiválásán és az mTOR gátlásán keresztül hat – ezek olyan útvonalak, amelyek a tápanyagérzékelésben és a sejtes karbantartásban játszanak szerepet. Hogy valóban képes-e meghosszabbítani az egészségben eltöltött éveket egészséges idősebb emberekben, azt még a vizsgálatnak kell igazolnia.
Ana Maria Cuervo
Intézmény: Albert Einstein College of Medicine
Fókusz: Chaperon-mediált autofágia (CMA)
Cuervo a CMA, vagyis a chaperon-mediált autofágia egyik vezető szakértője. Ez az autofágia egy szelektív formája, amely egyenként távolítja el a sérült fehérjéket. A CMA aktivitása az életkor előrehaladtával csökken, különösen az idegsejtekben, ami hozzájárulhat a neurodegeneratív betegségek kockázatának növekedéséhez (5).
Állatkísérletekben a CMA helyreállítása javította a sejtek ellenálló képességét, bár az emberi terápiákra való átültetés még korai szakaszban jár.
Morgan Levine
Intézmény: Yale (korábban), jelenleg Altos Labs
Fókusz: Biológiai életkor mérése
Levine munkája a bioinformatika és az öregedésbiológia határterületén helyezkedik el. Ő fejlesztette ki a PhenoAge nevű epigenetikai órát, amely a vér DNS-metilációs mintázatai, valamint klinikai biomarkerek – például glükóz, albumin és C-reaktív protein – alapján becsli meg az ember biológiai életkorát.
A PhenoAge egyik legfontosabb előnye, hogy jobban előre jelzi a halálozási és betegségi kockázatot, mint önmagában a kronológiai életkor, és nagy populációs adatbázisokon is validálták (6). Levine laboratóriuma ezeket az eszközöket használta annak mérésére is, hogy különböző beavatkozások – például étrendi változtatások – hogyan befolyásolják az emberek biológiai életkorát.
Az epigenetikai órák nagy ígérete abban rejlik, hogy a longevity vizsgálatokban mérőeszközként szolgálhatnak, lehetővé téve az öregedés ütemének mérését anélkül, hogy évtizedeket kellene várni a halálozási adatokra.
Joan Mannick
Intézmény: resTORbio
Fókusz: mTOR-gátlás, immunrendszer öregedése
Mannick vezette az egyik legelső randomizált kontrollált vizsgálatokat, amelyek azt tesztelték, hogy az öregedési útvonalakat célzó gyógyszerek valóban képesek-e javítani az idősebb emberek egészségét. Kutatásainak középpontjában az mTOR áll – egy kulcsfontosságú szabályozó fehérje, amely a sejtnövekedésben és az anyagcserében játszik szerepet.
Egy 2014-es vizsgálatban azok az idősebb önkéntesek, akik hat héten át kaptak mTOR-gátlót (everolimus/RAD001), körülbelül 20%-kal jobb választ mutattak az influenzaoltásra – ez javuló immunfunkcióra utalt (7). Egy 2018-as utánkövetéses vizsgálat pedig kimutatta, hogy egy alacsony dózisú TORC1-gátló kombináció jelentősen csökkentette a fertőzések arányát idősebb felnőtteknél egy éves időtartam alatt (8).
Ezek a tanulmányok az első publikált randomizált vizsgálatok közé tartoznak, amelyek közvetlenül az öregedés biológiáját célozták emberekben. A hatások mérsékeltek voltak, és további vizsgálatokra van szükség, de bizonyítják, hogy a rapamicin-típusú gyógyszerek képesek befolyásolni az öregedéssel összefüggő biológiai folyamatokat emberekben.
Kapcsolódó olvasmány:
Satchidananda (Satchin) Panda
Intézmény: Salk Institute
Fókusz: Cirkadián ritmusok, időkorlátozott étkezés
Panda kutatásainak középpontjában a biológiai óra áll – különösen az, hogy az étkezések napi 8–12 órás időablakra korlátozása (time-restricted eating, TRE) hogyan javíthatja az anyagcsere-egészséget, függetlenül attól, hogy pontosan mit eszik valaki.
Állatkísérletei kimutatták, hogy azok az egerek, amelyek ugyanannyi kalóriát fogyasztottak el egy korlátozott időablakon belül, védettebbek voltak az elhízással, cukorbetegséggel és májbetegséggel szemben, mint a szabadon étkező egerek. A hatás a cirkadián szabályozáson keresztül működik, amely az mTOR, AMPK és különböző anyagcsere-gének működését befolyásolja.
Az időkorlátozott étkezéssel kapcsolatos emberi pilotvizsgálatok javulást mutattak a vérnyomás, a vércukorszint és a gyulladásos markerek terén különböző populációkban. Ugyanakkor a legtöbb emberi vizsgálat eddig kis mintaszámú volt, és az öregedésre gyakorolt hosszú távú hatások még további nagyszabású klinikai vizsgálatokra várnak (9).
Steve Horvath
Intézmény: Altos Labs
Fókusz: Epigenetikai órák
Horvath alkotta meg az eredeti epigenetikai órát. A 2013-ban publikált modell a genom 353 meghatározott pontján található DNS-metilációs mintázatok alapján rendkívül pontosan tudta megjósolni a biológiai életkort bármilyen szövet- vagy sejttípusból. Ez máig az öregedéskutatás egyik legtöbbet idézett eszköze.
Az órája azért működik, mert bizonyos metilációs mintázatok az életkorral előre jelezhető módon változnak. Amikor a biológiai életkor gyorsabban halad, mint a kronológiai életkor – ezt nevezik „az öregedés felgyorsulása”-nak –, az összefüggést mutat magasabb betegségi és halálozási kockázattal.
Horvath jelenleg az Altos Labsnál dolgozik, amely a sejtes újraprogramozásra fókuszál. Ez annak az elképzelése, hogy az epigenetikai óra visszaállítható ugyanazon gének (Yamanaka-faktorok) részleges aktiválásával, amelyek a felnőtt sejteket újra őssejtszerű állapotba képesek hozni. Ez a kutatás jelenleg főként állatmodellekben zajlik, az emberi alkalmazás még évekre lehet (10).
Lásd még:
Cynthia Kenyon
Intézmény: Calico Life Sciences
Fókusz: IGF-1 jelátviteli genetika
Kenyon 1993-as felfedezése mérföldkőnek számított: a C. elegans fonálférgek daf-2 génjének egyetlen mutációja megduplázta azok élettartamát. Ez a gén az inzulin/IGF-1 receptor megfelelője a férgekben – és megnyitotta annak lehetőségét, hogy az öregedés nem csupán elkerülhetetlen hanyatlás, hanem egy biológiailag szabályozott folyamat, amely genetikailag módosítható.
A downstream transzkripciós faktor, a DAF-16 (amely az emlősök FOXO-fehérjéivel rokon) kulcsszereplőnek bizonyult a stressztűrés, az immunfunkció és a hosszú élettartam szabályozásában. Munkája megalapozta az inzulin/IGF-1 útvonal jelentőségét mint az egyik legkonzerváltabb öregedéssel kapcsolatos mechanizmust a fajok között.
Kenyon jelenleg a Calicónál dolgozik, ahol molekuláris szinten kutatja az öregedést. A kutatások többsége zárt rendszerben zajlik, de az IGF-1 jelátvitellel kapcsolatos alapmunkája továbbra is meghatároz minden olyan vizsgálatot, amely a tápanyagérzékelést és a hosszú élettartamot kutatja (11).
David Sinclair
Intézmény: Paul F. Glenn Center for Biology of Aging Research, Harvard Medical School
Fókusz: Epigenetika, sirtuinok, NAD⁺ anyagcsere
Kulcsfontosságú útvonalak: Sirtuinok, NAD⁺, mTOR, AMPK
Sinclair laboratóriuma abból az elképzelésből indul ki, hogy az öregedés elsősorban epigenetikai probléma – nem annyira genetikai mutációk felhalmozódása, hanem inkább annak elvesztése, hogy a gének hogyan olvasódnak és fejeződnek ki az idő múlásával. Legismertebb munkái a sirtuinokhoz kapcsolódnak, amelyek olyan fehérjék, amelyek NAD⁺-függő módon szabályozzák a sejtes javító- és stresszválasz folyamatokat.
Laboratóriuma állatkísérletekben kimutatta, hogy a NAD⁺-szintek növelése javíthatja az anyagcsere-egészség különböző mutatóit, bár az emberi hosszú élettartamra vonatkozó közvetlen bizonyítékok még korlátozottak. A NAD⁺-prekurzorokkal kapcsolatos humán vizsgálatok jelenleg is folyamatban vannak, Sinclair pedig társszerzője volt egy jelentős, 2024-es Cell Metabolism áttekintő tanulmánynak, amely összefoglalta az öregedési mechanizmusokat célzó vegyületek klinikai bizonyítékait (1).
Ő a longevity kutatás legismertebb nyilvános alakja is. Bestseller könyve (Lifespan), gyakori médiaszereplései és nyilvánosan megosztott saját étrendkiegészítő-protokollja emberek millióit ismertette meg a longevity tudományával. Ez a láthatóság ugyanakkor vitákat is kiváltott a tudományos közösségen belül. Korai resveratrol-kutatásainak reprodukálhatóságát több laboratórium is megkérdőjelezte. 2023-ban pedig egy epigenetikai újraprogramozási adatokkal kapcsolatos vita szokatlanul nagy nyilvánosságot kapott a kutatói közösségben. Néhány kutató szerint nyilvános állításai időnként gyorsabban haladnak, mint amit a klinikai bizonyítékok jelenleg alátámasztanak.
Ennek ellenére Sinclair alapvető hozzájárulásai a sirtuinbiológiához és az epigenetikai öregedés kutatásához továbbra is széles körben idézettek. A munkája körüli vita jól tükrözi azt a feszültséget, amellyel az egész longevity terület szembesül: hogyan lehet felelősen kommunikálni a gyorsan fejlődő tudományt akkor, amikor a biológiai megértés gyorsabban halad, mint ahogy a klinikai vizsgálatok bizonyítani tudnák az eredményeket.
Kapcsolódó olvasmányok:
Valter Longo
Intézmény: USC Longevity Institute
Fókusz: Táplálékbevitel korlátozása, böjtölés, tápanyagérzékelés
Kulcsfontosságú útvonalak: IGF-1, mTOR, autofágia
Longo évtizedeket töltött annak kutatásával, hogy az, amit eszel – és az is, hogy mikor eszel – hogyan befolyásolja a sejtek öregedését. Laboratóriuma fejlesztette ki a fasting-mimicking diet(FMD), vagyis a böjtöt utánzó étrendet: egy alacsony kalóriatartalmú protokollt, amely ugyanazokat a sejtes útvonalakat aktiválja, mint a vízböjt, extrém megszorítás nélkül.
Az egyik kulcsmechanizmus az IGF-1 elnyomása. Az alacsonyabb IGF-1-szint arra készteti a szervezetet, hogy fenntartó üzemmódba kapcsoljon, aktiválva az autofágiát – a sejtek belső tisztító folyamatát. Kimutatták, hogy ez meghosszabbítja az élettartamot élesztőkben, férgekben, egerekben és több más állatmodellben.
Embereknél Longo kutatócsoportja publikált egy randomizált klinikai vizsgálatot, amely azt mutatta, hogy az időszakos FMD-ciklusok csökkentették az anyagcsere-betegségek kockázati markereit, beleértve a vércukorszintet és a gyulladásos markereket, alapvetően egészséges felnőtteknél (2). Ez az egyik legerősebb étrendi longevity-vizsgálat emberekben.
Lásd még:
Egy Új Korszak Kezdete
Egy generációval ezelőtt az emberi élettartam meghosszabbítása science fictionnek számított. Ma az öregedési útvonalakat molekuláris szinten térképezik fel, az mTOR-t és az anyagcsere-jelátvitelt célzó beavatkozások humán klinikai vizsgálatokban haladnak előre, és a biológiai életkor egyre pontosabban mérhető. Ez alapvető változást jelent. A terület már nem egyszerűen leírja az öregedést; hanem megpróbálja tudatosan alakítani azt. Egyetlen áttörés valószínűleg nem fogja megoldani azt, ami végső soron egy rendszerszintű probléma, de a mitokondriális egészségre, a tápanyagérzékelésre, a sejtes javító mechanizmusokra és az epigenetikai szabályozásra épülő, egymásra rétegződő stratégiák kezdenek összeállni egy koherens egésszé. A longevity tudomány által feltett kérdés megváltozott. Már nem az a kérdés, hogy az öregedés befolyásolható-e. Hanem az, hogy milyen pontosan, milyen korán és milyen mértékben tudjuk ezt megtenni.
Irodalmi Források
- Guarente L, Sinclair DA, Kroemer G. (2024). Humán vizsgálatok az öregedésgátló gyógyszerek területén. Cell Metabolism, 40(1), 15–31. PubMed
- Wei M, Brandhorst S, Shelehchi M, és mtsai. (2017). Böjtöt utánzó étrend és biomarkerek/kockázati tényezők. Sci Transl Med. PubMed
- Coppé JP és mtsai. (2008). Az öregedéssel összefüggő szekréciós fenotípus (SASP). Annu Rev Pathol. PubMed
- Barzilai N és mtsai. (2016). A metformin mint az öregedést célzó eszköz. Cell Metabolism. PubMed
- Bourdenx M és mtsai. (2021). Chaperon-mediált autofágia. Cell. PubMed
- Levine ME és mtsai. (2018). Az öregedés epigenetikai biomarkere. Aging. PubMed
- Mannick JB és mtsai. (2014). Az mTOR-gátlás javítja az immunfunkciót. Sci Transl Med. PubMed
- Mannick JB és mtsai. (2018). A TORC1-gátlás fokozza az immunfunkciót. Sci Transl Med. PubMed
- Lowe DA és mtsai. (2020). Az időkorlátos étkezés hatásai. JAMA Intern Medi. PubMed
- Horvath S. (2013). DNS-metilációs életkor. Genome Biol. PubMed
- Kenyon C és mtsai. (1993). Egy C. elegans mutáns, amely kétszer olyan hosszú ideig él. Nature. PubMed
Kép forrása: Modern longevity tudomány által inspirált szerkesztői kompozit.
