Дали пътищата AMPK и mTOR са молекулярният ключ към дълголетието?

Вие ли сте ентусиаст на тема дълголетие и искате да научите повече за сложните пътища (пътеки), които протичат в клетките ни? Познати ли са ви понятията „митохондриална теория за стареенето“ и „оксидативен стрес“? Чудесно!

Прочетете нататък и разберете какво представляват пътищата AMPK и mTOR и каква е връзката им с дълголетието. Накрая ще разберете и кои добавки влияят върху пътищата на дълголетието.

Митохондриална теория за стареенето

Със сигурност сте чували израза „умря от старост“, който, честно казано, обикновено звучи по-добре от дълго боледуване или ужасна злополука. Но какво всъщност означава „да умреш от старост“? Умира ли човек от свързано с възрастта заболяване, или от последиците на самото живеене?

Този израз всъщност обозначава натрупването на свързани с възрастта процеси в тялото ни и тяхното разпадане, когато вече не могат да функционират както преди. Изглежда, че с времето способността ни да се борим с инфекции, да делим клетките си и да не допускаме ДНК да мутира и да създава проблеми вече не работи както някога. А това се случва все повече и повече с всеки изминал ден, докато остаряваме.

В една жива клетка има безброй движещи се части, които трябва да се координират и да работят правилно, да не говорим за целия организъм. Въпреки това електроцентралите на клетките ни, митохондриите, играят основна роля в стареенето.

Те са мястото, където се произвежда енергия, поне по-голямата част от нея. Енергийната молекула, която създават, се нарича аденозин трифосфат, или накратко АТФ. Там е и източникът на по-голямата част от оксидативния стрес в клетката. Макар че оксидативният стрес и реактивните кислородни видове (РКВ) са важни за регулирането на някои други процеси, те могат да бъдат много вредни във високи количества (1).

Колко живеят митохондриите при хората?

Продължителността на живота на митохондриите, или по-точно на една митохондрия, може да варира от няколко дни до няколко месеца. Тялото ни определя колко дълго ще живеят в зависимост от вида на клетката, тъканта или органа. Това не означава, че митохондриите не могат да се делят или че ще ги загубим всичките. Митохондриалната биогенеза, или процесът на създаване на нови митохондрии, протича постоянно в клетките ни.

С напредването на възрастта обаче можем да създаваме все по-малко от тези новообразувани митохондрии. Тялото също не може да поправя или да премахва увредените митохондрии чрез митофагия толкова бързо, колкото преди. Стъпка по стъпка броят им намалява, а заедно с него намаляват и важните им функции.

Ето един сравнителен пример:

• Млад, здрав човек: При 25-годишен митофагията може да почисти увредените митохондрии за няколко часа до няколко дни, като по този начин се поддържат висока клетъчна ефективност и добро метаболитно здраве.
• По-възрастен човек: При 70-годишен същият процес може да отнеме значително повече време, потенциално от няколко дни до седмици, което води до натрупване на увредени митохондрии и намалена клетъчна функция.

Митофагията е част от общия процес на автофагия, при който клетките премахват и преизползват стари и разрушени части от себе си. Този процес може да бъде засилен чрез гладуване, а повече за него можете да прочетете тук:

• Ролята на автофагията за здравето и дълголетието.

Митохондриален спад - симптоми

Някои от симптомите на митохондриален спад (или проблеми в митохондриалната функция) при деца и възрастни могат да бъдат:

• увредено зрение,
• загуба на слуха,
• забавен растеж,
• неправилен сърдечен ритъм,
• неврологични нарушения,
• мускулни нарушения,
• диабет.

Какво представляват молекулярните пътища?

Живите клетки изпълняват цял набор от функции едновременно, за да могат да растат, да разполагат с достатъчно енергия и да се предпазват от инфекции и мутации. „Път“ (на английски pathway) е названието на определена група биохимични реакции в клетката, които водят до една или повече функции. Тези пътища често се задействат от внезапно повишаване на концентрацията на дадена молекула, например глюкоза, или от извънклетъчна сигнализация.

Един пример за такъв път е отделянето на инсулин от бета клетките на панкреаса. Когато се храним, храната постепенно се разгражда до захарта глюкоза, която започва да циркулира в кръвта. Бета клетките на панкреаса усещат това повишаване на концентрацията на глюкоза и отделят инсулин като сигнал към останалите клетки да поемат глюкозата.

Естествено, самият път протича чрез безброй отделни реакции. Често различни пътища се пресичат или имат едни и същи задействащи реакции. Понякога тези реакции водят до един и същ краен резултат.

Какво представлява пътят AMPK?

Пътят AMPK е наименуван по „AMP-активираната протеин киназа“ (AMP-activated protein kinase). Помните ли енергийната молекула АТФ? AMP е сходна с нея, но е аденозин монофосфат вместо трифосфат. AMP активира специфичен протеин, наречен протеин киназа. Тази активация настъпва, когато в клетката започва да не достига енергия, тоест когато AMP е повече от АТФ, и това задейства реакцията.

AMP-активираната протеин киназа след това включва цяла поредица от функции, които гарантират, че клетката веднага започва да произвежда повече енергия. Тя също така спира реакциите, които консумират енергия.

Пътят AMPK и дълголетието

Пътят AMPK е интересна мишена за дълголетие, защото представлява връзка между производството на енергия в клетките и всички функции, които зависят от тази енергия. Чрез активиране на пътя AMPK можете да повишите енергийните нива и да регулирате:

• метаболитните процеси,
• клетъчната хомеостаза,
• устойчивостта на стрес,
• оцеляването и растежа на клетките,
• клетъчната смърт,
• автофагията,

Много скорошни научни изследвания установяват, че засилването на пътя AMPK удължава живота на плодовите мушици (2). Този път също така намалява оксидативния стрес при плъхове, мишки и червеи (3, 4, 5).

Какво представлява пътят mTOR?

Друг функционален път с голям интерес за дълголетието е пътят mTOR. Името идва от протеин киназата, която е „механистичната мишена на рапамицин“ (mechanistic target of rapamycin), защото е открита като мишена на лекарството рапамицин при бозайниците.

Този път е друга група сложни функции, които са свързани предимно с контрола на клетъчното делене и клетъчната смърт. Пътят mTOR контролира:

• клетъчното делене и растеж,
• оцеляването на клетките,
• метаболизма,
• автофагията,
• имунните отговори.

Този път обикновено е засегнат при много заболявания, като артрит, диабет, рак и неврологични заболявания.

Пътят mTOR и дълголетието

Като централна точка на много решения, които клетката трябва да вземе, пътят mTOR е популярна мишена за дълголетие. За разлика от пътя AMPK обаче, за да се удължи животът, пътят mTOR трябва да бъде инхибиран. Когато mTOR е инхибиран, клетъчното делене продължава, а клетъчната смърт и разграждането на протеини се забавят. Точният механизъм, по който това се случва, обаче все още не е напълно изяснен.

Научни изследвания доказват, че когато рапамицинът инхибира mTOR, това удължава живота на дрождевите клетки, червеите, плодовите мушици и мишките (6). Голяма част от знанията за mTOR идват от проучвания на рака, затова изследванията на ролята му за дълголетието все още са недостатъчни.

Добавки за дълголетие

За пътя AMPK са известни активиращи молекули, а някои от тях са популярни хранителни добавки. Това са метформин, берберин и ресвератрол, които в момента се изпитват за ефекти върху дълголетието в клинични проучвания при хора. Интересно е, че калорийното ограничаване (и гладуването) и редовните физически упражнения също са известни активатори на пътя AMPK (7).

Калорийното ограничаване и редовните упражнения също инхибират пътя mTOR, което удължава живота. Рапамицинът, разбира се, е друг инхибитор на пътя mTOR и известно вещество, което удължава продължителността на живота.

Друга добавка, която е мощен активатор на пътя AMPK и инхибитор на пътя mTOR, е берберинът. Това е специален антиоксидант, изолиран от растението берберис (кисел трън), който е популярна хранителна добавка при отслабване, сърдечно-съдови проблеми и синдром на поликистозните яйчници. Изследвания върху животински и клетъчни модели показват, че той може да бъде и полезен за удължаване на продължителността на живота ни (8).

Много от тези молекули обаче имат статут на лекарства (като метформина при диабет), а подходящите проучвания за добавки за дълголетие в клинични изпитвания при хора все още липсват.

Литературни източници:

1. Hwang AB, Jeong DE, Lee SJ. Mitochondria and organismal longevity. Curr Genomics. 2012 Nov;13(7):519-32. doi: 10.2174/138920212803251427.
2. Ulgherait M, Rana A, Rera M, Graniel J, Walker DW. AMPK modulates tissue and organismal aging in a non-cell-autonomous manner. Cell Rep. 2014 Sep 25;8(6):1767-1780. doi: 10.1016/j.celrep.2014.08.006.
3. Ning YC, Cai GY, Zhuo L, Gao JJ, Dong D, Cui S, Feng Z, Shi SZ, Bai XY, Sun XF, Chen XM. Short-term calorie restriction protects against renal senescence of aged rats by increasing autophagic activity and reducing oxidative damage. Mech Ageing Dev. 2013 Nov-Dec;134(11-12):570-9. doi: 10.1016/j.mad.2013.11.006.
4. Greer EL, Dowlatshahi D, Banko MR, Villen J, Hoang K, Blanchard D, Gygi SP, Brunet A. An AMPK-FOXO pathway mediates longevity induced by a novel method of dietary restriction in C. elegans. Curr Biol. 2007 Oct 9;17(19):1646-56. doi: 10.1016/j.cub.2007.08.047.
5. Senesi P, Montesano A, Luzi L, Codella R, Benedini S, Terruzzi I. Metformin Treatment Prevents Sedentariness Related Damages in Mice. J Diabetes Res. 2016;2016:8274689. doi: 10.1155/2016/8274689.
6. Papadopoli D, Boulay K, Kazak L, Pollak M, Mallette FA, Topisirovic I, Hulea L. mTOR as a central regulator of lifespan and aging. F1000Res. 2019 Jul 2;8:F1000 Faculty Rev-998. doi: 10.12688/f1000research.17196.1.
7. Stancu AL. AMPK activation can delay aging. Discoveries (Craiova). 2015 Dec 31;3(4):e53. doi: 10.15190/d.2015.45.
8. Neag MA, Mocan A, Echeverría J, Pop RM, Bocsan CI, Crişan G, Buzoianu AD. Berberine: Botanical Occurrence, Traditional Uses, Extraction Methods, and Relevance in Cardiovascular, Metabolic, Hepatic, and Renal Disorders. Front Pharmacol. 2018 Aug 21;9:557. doi: 10.3389/fphar.2018.00557.