Изследванията върху дълголетието се преместиха от периферията към основното течение на науката. Шепа учени вършат сериозна работа по въпроса защо остаряваме и какво, ако изобщо нещо, може да се направи по въпроса. Подходите им варират от епигенетика през автофагия до клинични изпитвания на лекарства и не всички са на едно мнение относно отговорите.
Ето поглед към десет изследователи, които си струва да познавате: какво изучават и докъде стигат към момента доказателствата.
10 пионери в изследванията на дълголетието
Джудит Кампизи (1948–2024)
Институция: Институт за изследване на стареенето „Бък“
Фокус: Клетъчна сенесценция, SASP
Кампизи на практика изгради научната обосновка за клетъчната сенесценция като един от централните двигатели на стареенето. Сенесцентните клетки са клетки, които спират да се делят, но отказват да умрат - те се натрупват с възрастта и отделят коктейл от възпалителни сигнали, известен общо като SASP (асоцииран със сенесценцията секреторен фенотип).
Нейната статия от 2008 г., характеризираща SASP, даде механистичната връзка между сенесцентните клетки и хроничното възпаление - основен двигател на свързаните с възрастта заболявания (3). Тя е и съосновател на Unity Biotechnology, която провежда клинични изпитвания на лекарства, предназначени да премахват сенесцентните клетки (сенолитици).
Наследството на Кампизи присъства в по-голямата част от сенолитичната област, каквато съществува днес. Изпитванията при хора все още са в ранен етап, но проучванията върху животни последователно показват, че премахването на сенесцентните клетки подобрява физическата функция и продължителността на живота.
Нир Барзилай
Институция: Медицински колеж „Алберт Айнщайн“
Фокус: Столетници, метформин
Барзилай е посветил години на изучаване на столетници - хора, които доживяват над 100 години - с опит да разбере какво е общото в тяхната биология. Работата му е идентифицирала модели в сигналния път на IGF-1 и в липидния метаболизъм, които може да осигуряват защита срещу свързаните с възрастта заболявания.
Той е и водещ изследовател в изпитването TAME (Targeting Aging with Metformin - Таргетиране на стареенето с метформин), което има за цел да провери дали метформинът - добре познат антидиабетен медикамент - може да забави появата на свързани с възрастта заболявания при възрастни хора без диабет. TAME е забележително, защото е едно от първите клинични изпитвания, проектирани да насочат като първична крайна точка самото стареене, а не отделно заболяване (4).
Метформинът действа отчасти чрез активиране на AMPK и потискане на mTOR - пътища, свързани с усещането за наличието на хранителни вещества и с поддръжката на клетките. Дали може да удължи здравословния период от живота (healthspan) при здрави възрастни хора, предстои да бъде потвърдено от изпитването.
Ана Мария Куерво
Институция: Медицински колеж „Алберт Айнщайн“
Фокус: Шаперон-медиирана автофагия (CMA)
Куерво е водещ експерт по CMA - селективна форма на автофагия, която премахва увредените протеини поотделно. CMA намалява с възрастта, особено в невроните, което допринася за риска от невродегенеративни заболявания (5).
Възстановяването на CMA в животински модели подобрява устойчивостта на клетките, макар че превръщането му в терапия за хора все още е в начален етап.
Морган Левин
Институция: Йейлски университет (преди), понастоящем Altos Labs
Фокус: Измерване на биологичната възраст
Работата на Левин е на пресечната точка между биоинформатиката и биологията на стареенето. Тя разработва PhenoAge - епигенетичен часовник, който оценява биологичната възраст на човека въз основа на модели на ДНК метилиране в кръвта, съчетани с клинични биомаркери като глюкоза, албумин и С-реактивен протеин.
Полезността на PhenoAge се дължи на това, че предсказва смъртността и риска от заболявания по-добре от хронологичната възраст сама по себе си и е валидиран в големи популационни набори от данни (6). Нейната лаборатория е използвала тези инструменти, за да измери как различни интервенции - например промени в диетата - изместват биологичната възраст при хора.
По-широкото обещание на епигенетичните часовници е, че могат да служат като показатели в изпитвания за дълголетие, давайки на изследователите начин да измерват скоростта на стареене, без да чакат десетилетия за крайни точки, свързани със смъртността.
Джоан Манник
Институция: resTORbio
Фокус: Инхибиране на mTOR, стареене на имунната система
Манник е провела едни от най-ранните рандомизирани контролирани изпитвания, които тестват дали лекарства, насочени към пътищата на стареене, наистина могат да подобрят здравето на възрастни хора. Нейният фокус: mTOR - централен регулатор на клетъчния растеж и метаболизма.
В изпитване от 2014 г. възрастни доброволци, получавали mTOR инхибитор (еверолимус/RAD001) в продължение на шест седмици, показват приблизително 20% подобрение на отговора си към ваксината срещу грип - признак за подобрена имунна функция (7). Последващо изпитване от 2018 г. показва, че комбинация от нискодозов TORC1 инхибитор значително намалява честотата на инфекциите при възрастни хора в рамките на една година (8).
Това са едни от малкото публикувани рандомизирани изпитвания, които директно таргетират биологията на стареенето при хора. Ефектите са умерени и са необходими допълнителни изпитвания, но те доказват концепцията, че лекарства от класа на рапамицина могат да повлияват свързаната със стареенето биология при хора.
Свързано четиво:
Сатчидананда (Сатчин) Панда
Институция: Институт „Салк“
Фокус: Циркадни ритми, хранене с времево ограничение
Работата на Панда е съсредоточена върху биологичния часовник - по-конкретно върху това как ограничаването на храненето до постоянен 8-12-часов прозорец всеки ден (хранене с ограничено време, или TRE) може да подобри метаболитното здраве, независимо от това какво ядете.
Неговите проучвания върху животни показват, че мишки, които приемат същия брой калории в ограничен времеви прозорец, са защитени от затлъстяване, диабет и чернодробно заболяване в сравнение с мишки, които се хранят свободно. Този ефект действа чрез циркадната регулация на mTOR, AMPK и на експресията на метаболитни гени.
Пилотни изпитвания при хора на храненето с ограничено време показват подобрения в кръвното налягане, кръвната глюкоза и възпалителните маркери в различни популации. Повечето проучвания при хора до момента обаче са малки, а дългосрочните ефекти върху крайните точки, свързани със стареенето, тепърва трябва да бъдат установени в големи клинични изпитвания (9).
Стив Хорват
Институция: Altos Labs
Фокус: Епигенетични часовници
Хорват създава оригиналния епигенетичен часовник - публикуван през 2013 г., той използва модели на ДНК метилиране от 353 специфични места в генома, за да предскаже биологичната възраст от всяка тъкан или клетъчен тип с поразителна точност. Той остава един от най-цитираните инструменти в изследванията на стареенето.
Часовникът му работи, защото моделите на метилиране на определени места се променят предвидимо с възрастта. Когато биологичната възраст изпреварва хронологичната, феномен, наречен ускоряване на възрастта - това корелира с по-висок риск от заболявания и по-висока смъртност.
Понастоящем Хорват е в Altos Labs - компания, фокусирана върху клетъчното препрограмиране, т.е. идеята за нулиране на епигенетичния часовник чрез частично активиране на същите гени (факторите на Яманака), които превръщат зрелите клетки обратно в стволови. Тази работа все още е предимно в животински модели, а приложението при хора е на години разстояние (10).
Вижте също:
Синтия Кеньон
Институция: Calico Life Sciences
Фокус: Генетика на сигналния път на IGF-1
Откритието на Кеньон от 1993 г. е забележителна повратна точка: една-единствена мутация в гена daf-2 при червеите C. elegans удвоява продължителността на живота им. Този ген е еквивалентът при червея на рецептора за инсулин/IGF-1 - и отваря идеята, че стареенето не е просто неизбежно разрушаване, а регулиран биологичен процес, който може да бъде генетично променен.
Транскрипционният фактор надолу по веригата, DAF-16 (свързан с протеините FOXO при бозайниците), се оказва главен регулатор на устойчивостта към стрес, имунната функция и дълголетието. Нейната работа утвърждава пътя на инсулина/IGF-1 като един от най-консервираните свързани със стареенето пътища при различните видове.
Понастоящем Кеньон е в Calico и работи върху разбирането на стареенето на молекулярно ниво. Изследванията са предимно собственост на компанията, но основополагащата ѝ работа по сигналния път на IGF-1 продължава да оформя всяко проучване, което разглежда усещането за хранителни вещества и дълголетието (11).
Дейвид Синклер
Институция: Център „Пол Ф. Глен“ за изследване на биологията на стареенето, Медицинско училище на Харвард
Фокус: Епигенетика, сиртуини, метаболизъм на NAD⁺
Ключови пътища: Сиртуини, NAD⁺, mTOR, AMPK
Лабораторията на Синклер работи по идеята, че стареенето е преди всичко епигенетичен проблем - не толкова натрупване на генетични мутации, колкото загуба на начина, по който гените се четат и експресират с течение на времето. Той е най-известен с работата си върху сиртуините - семейство протеини, които зависят от NAD⁺, за да регулират клетъчното възстановяване и стресовите реакции.
Неговата лаборатория е показала в животински модели, че повишаването на нивата на NAD⁺ може да подобри маркерите на метаболитното здраве, но преките доказателства за дълголетие при хора все още са ограничени. Изпитвания при хора на прекурсори на NAD⁺ продължават, а Синклер е съавтор на мащабен обзор от 2024 г. в Cell Metabolism, обобщаващ наличните клинични доказателства за съединения, насочени към отличителните белези на стареенето (1).
Той е и най-публично видимият учен в тази област. Бестселърът му Lifespan, честите му медийни изяви и открито споделяният му личен режим на хранителни добавки запознаха милиони хора с науката за дълголетието. Тази видимост предизвика дебати сред колегите му. Ранната му работа с ресвератрол се сблъска с проблеми с възпроизводимостта от други лаборатории. През 2023 г. спор около данни за епигенетично препрограмиране привлече необичайно голямо публично внимание в научната общност. Някои изследователи поставиха под въпрос дали публичните му твърдения последователно отразяват темпа на клиничните доказателства.
Основният принос на Синклер към биологията на сиртуините и епигенетичното стареене остава широко цитиран. По-широкият дебат около работата му отразява напрежение, с което се сблъсква цялата област на дълголетието: как да се комуникира отговорно възникваща наука, когато биологията напредва по-бързо, отколкото клиничните изпитвания могат да я потвърдят.
Свързано четиво:
Валтер Лонго
Институция: Институт за дълголетие към USC
Фокус: Хранителна рестрикция, гладуване, усещане за хранителни вещества
Ключови пътища: IGF-1, mTOR, автофагия
Лонго е посветил десетилетия на изучаване как това, което ядете - и кога - влияе върху стареенето на клетките. Неговата лаборатория разработва диетата, имитираща гладуване (FMD): нискокалоричен протокол, който активира много от същите клетъчни пътища като гладуването само с вода, но без екстремното ограничение.
Ключов механизъм е потискането на IGF-1. По-ниският IGF-1 сигнализира на тялото да премине в режим на поддръжка, активирайки автофагията - вътрешния процес на почистване на клетката. Доказано е, че това удължава продължителността на живота при дрожди, червеи, мишки и множество животински модели.
При хора групата на Лонго публикува рандомизирано клинично изпитване, показващо, че периодичните цикли на FMD намаляват маркерите за риск от метаболитни заболявания, включително кръвната глюкоза и възпалителните маркери, при общо взето здрави възрастни (2). Това е сред най-убедителните налични изпитвания на диета за дълголетие при хора.
Вижте също:
Началото на нова ера
Преди едно поколение удължаването на човешкия живот беше научна фантастика. Днес пътищата на стареенето са картографирани на молекулярно ниво, интервенциите, насочени към mTOR и метаболитната сигнализация, преминават през изпитвания при хора, а биологичната възраст може да се измерва с нарастваща прецизност. Това е фундаментална промяна. Областта вече не просто описва стареенето, а проектира решения около него. Нито един пробив няма да реши онова, което в крайна сметка е системен проблем, но многопластови стратегии, основани на митохондриалното здраве, усещането за хранителни вещества, клетъчното възстановяване и епигенетичната регулация, се събират в нещо цялостно. Въпросът, който си задава науката за дълголетието, се промени. Вече не е дали стареенето може да бъде повлияно. А доколко точно, колко рано и колко пълноценно можем да го направим.
Литературни източници
- Guarente L, Sinclair DA, Kroemer G. (2024). Human trials exploring anti-aging medicines. Cell Metabolism, 40(1), 15-31. PubMed
- Wei M, Brandhorst S, Shelehchi M, et al. (2017). Fasting-mimicking diet and markers/risk factors. Sci Transl Med. PubMed
- Coppé JP, et al. (2008). The senescence-associated secretory phenotype. Annu Rev Pathol. PubMed
- Barzilai N, et al. (2016). Metformin as a tool to target aging. Cell Metabolism. PubMed
- Bourdenx M, et al. (2021). Chaperone-mediated autophagy. Cell. PubMed
- Levine ME, et al. (2018). An epigenetic biomarker of aging. Aging. PubMed
- Mannick JB, et al. (2014). mTOR inhibition improves immune function. Sci Transl Med. PubMed
- Mannick JB, et al. (2018). TORC1 inhibition enhances immune function. Sci Transl Med. PubMed
- Lowe DA, et al. (2020). Effects of time-restricted eating. JAMA Intern Med. PubMed
- Horvath S. (2013). DNA methylation age. Genome Biol. PubMed
- Kenyon C, et al. (1993). A C. elegans mutant that lives twice as long. Nature. PubMed
Източник на изображението: Редакционна композиция, вдъхновена от съвременната наука за дълголетието.
