Welke Genen Zijn Verbonden Aan Een Lang Leven?

Het in kaart brengen van het menselijk genoom, of het menselijk genoomproject, heeft geresulteerd in een database die alle menselijke genen op een lijst bevat. Het project, dat 13 jaar duurde om te voltooien, heeft vele mogelijkheden geopend voor gerichte persoonlijke geneeskunde (1). Het onthulde ook een geheel van genen die betrokken zijn bij basisfuncties van de mens, ziekten en fysiologische processen.

Een van deze processen is veroudering, gekenmerkt door lagere energieniveaus, afnemende fysieke activiteit en een groter risico op het ontwikkelen van verschillende ziekten (2). Dit alles gebeurt via een cascade van individuele reacties binnen onze cellen die resulteren in veranderingen telkens wanneer onze cellen zich vermenigvuldigen. Uiteindelijk beginnen cellen hun vermogen om bepaalde functies uit te voeren te verliezen, en ons lichaam manifesteert dit als veroudering. Verschillende wetenschappelijke methoden, samen met het genoomproject, stellen ons in staat te bepalen wat in de cel begint te “verouderen” en hoe we dit mogelijk kunnen aanpakken. Zoals met alles in de cellen, weten we dat het begin te vinden is binnen ons DNA, oftewel onze genen.

De methoden die gebruikt zijn om het menselijk genoom te bepalen, stelden wetenschappers ook in staat om het werk bij individuen jaren later voort te zetten. Vandaag de dag kunnen we de hoeveelheden van bepaalde genen die we hebben analyseren en deze vergelijken in gezonde of zieke toestanden. We kunnen ze ook vergelijken tussen verschillende culturele en geografische groepen, evenals leeftijden. Jongere individuen hebben een andere hoeveelheid van sommige genen dan oudere individuen.

Dit is precies hoe verschillende genen die verbonden zijn aan een lang leven, werden ontdekt. Veel onderzoeken op families toonden aan dat lang leven door generaties heen kan worden geërfd tot ongeveer 40% (3). De andere 60% is te wijten aan omgevings- en levensstijlfactoren, maar 40% is nog steeds een aanzienlijk aandeel. Dit leidde tot de ontdekking van verschillende genen en hun producten die verbonden zijn aan sommige individuen die mogelijk langer leven dan anderen (2).

Sommige van deze genen zijn verbonden aan het celvermenigvuldigingsproces zelf, en sommige zijn meer gerelateerd aan schadebeheersing die cellen uitvoeren onder stress. Hier is een lijst van allemaal:

FOXO

Een van de meest bekende en herkenbare genen/enzymen geassocieerd met veroudering is FOXO, wat staat voor “Forkhead box 0”. Het is een product van het daf16-gen en fungeert als een transcriptiefactor (4). Transcriptie is een proces waarbij de DNA-letters worden omgezet in mRNA-letters, wat uiteindelijk resulteert in een eiwit. De rol van transcriptiefactoren is om op bepaalde delen van DNA te “zitten” en bepaalde genen te laten transcriberen (uitdrukken). FOXO is niet de enige transcriptiefactor in de cel, maar het is betrokken bij de regulatie van veel celprocessen door zijn rol, zoals:

• Insuline en signaaloverdracht van insuline-groeifactor,
• Weerstand tegen oxidatieve stress en schade,
• Apoptose of geprogrammeerde celdood,
• Stamcelontwikkeling,
• Immuniteit,
• Metabolisme.

De betrokkenheid van FOXO bij veroudering en lang leven is al bestudeerd in onderzoek met dieren, zoals in de poliep Hydra vulgaris, de worm Caenorhabditis elegans en de fruitvlieg Drosophila melanogaster. Die studies toonden groot potentieel van FOXO aan bij veroudering, waarbij verminderde hoeveelheden van FOXO werden gevonden bij oudere proefpersonen.

Bij zoogdieren zoals muizen en mensen is het verhaal echter iets gecompliceerder. Zoogdieren hebben 4 verschillende isoformen van FOXO die tot expressie komen, FOXO1, 3, 4, en 6, die allemaal in verschillende weefsels worden uitgedrukt, met iets verschillende functies die nog niet volledig bekend zijn. Studies uitgevoerd op muizen tonen aan dat FOXO zeer belangrijk is in indirecte regulatie van spierafbraak (5), autofagie (6), en de ontwikkeling van de ziekte van Parkinson (7), en in de meeste gevallen was het de FOXO3-isoform. Gezien de genetische gelijkenis tussen muizen en mensen, heeft dit grote klinische interesse gewekt voor FOXO (en specifiek FOXO3 (8)) bij mensen, wat binnenkort zal resulteren in veel klinische studies bij mensen die FOXO als een potentieel therapeutisch en anti-aging doelwit onthullen.

p53

Het vernoemen van celreplicatie en stabiliteit kan niet zonder p53 te vermelden, of het tumorsuppressoreiwit 53. Gecodeerd door het gen met dezelfde naam, reguleert p53 verschillende fasen van celvermenigvuldiging, controleert het genoomstabiliteit, en onderdrukt het uiteindelijk de ontwikkeling van kanker door ongecontroleerde en snelle celdeling te stoppen. Een andere functie van p53 is om DNA-schade te voorkomen, wat een van de oorzaken is van genoominstabiliteit, celdood, en wat uiteindelijk de levensduur van een cel bepaalt (9).

Met deze functies lijkt het aannemelijk dat p53 zeer betrokken zou zijn bij een lang leven, en dat is inderdaad zo. Een groot aantal studies heeft aangetoond dat p53 betrokken is bij een lang leven in modelorganismen zoals muizen, fruitvliegen, wormen, maar ook bij mensen. Bij alle zoogdieren controleert p53 de juiste hoeveelheid celdeling voor het lichaam om te regenereren, maar ook om te voorkomen dat er te veel deling plaatsvindt die zou resulteren in de ontwikkeling van kanker (10). Het lijkt erop dat de grootste rol die p53 heeft bij veroudering en een lang leven, de onderdrukking is van tumorontwikkeling vanaf jonge leeftijd en gedurende het hele leven.

Sirtuïnes (SIRTs)

Sirtuïnes zijn een familie van eiwitten die indirect verbonden zijn met de regulatie van genexpressie, genoomintegriteit, celcyclus, celmetabolisme en gen-uitschakeling. Sirtuïnes functioneren met de hulp van NAD+ of nicotinamide adenine dinucleotide, en worden beïnvloed door de hoeveelheid van dit molecuul in de cel (11).

Als voorbeeld van hun indirecte regulatie van de levensduur van cellen, reguleren sirtuïnes de expressie van FOXO-eiwitten, evenals p53 (12). Verhoogde niveaus van sirtuïnes zijn gekoppeld aan een langere levensduur in bijna alle modelorganismen, zoals muizen, fruitvliegen, gist en wormen. Er werd aangetoond dat het leven van vrouwelijke muizen tot 16% werd verlengd na overexpressie van de hersenspecifieke SIRT1 (13).

Klinische studies bij menselijke proefpersonen moeten nog uitgevoerd worden, maar sirtuïnes vertonen veel potentieel, vooral omdat ze kunnen worden gericht met het molecuul waar ze afhankelijk van zijn, NAD+. Helaas kan NAD+ niet door het lichaam worden opgenomen via suppletie, maar de precursor, NMN of nicotinamide mononucleotide, kan dat wel. Studies hebben al aangetoond dat externe suppletie van NMN DNA-schade, vetophoping, hartfalen en telomeerlengte vermindert bij muizen, allemaal via de SIRT-route (14, 15).

Apolipoproteïne E (APOE)

Het APOE-gen codeert voor het apolipoproteïne E (APOE) eiwit, dat zich bindt aan vetmoleculen (lipiden) en ze door ons lichaam transporteert. Daarnaast reguleert APOE de bloedglucosespiegels, cardiovasculaire gezondheid en homeostase van hersencellen (16). Er zijn ook verschillende mogelijke isoformen van APOE die een mens kan hebben: APOE2, 3 en 4. Ongeveer 50% van de wereldbevolking heeft de APOE3-isoform.

In tegenstelling tot sommige andere genen genoemd in dit artikel, werd van APOE al bewezen gelinkt te zijn aan een lang leven in menselijke studies. De conclusies van deze studies waren:

• APOE draagt tot 3,5% bij aan het totale proces van veroudering (17),
• APOE4 is gekoppeld aan het ontstaan van de ziekte van Alzheimer en cognitieve achteruitgang (18, 19),
• Personen met de APOE4-isoform leven ongeveer 4,2 jaar korter dan anderen met verschillende isoformen (20),
• Het hebben van APOE2 bevordert een lang leven in vergelijking met APOE4, zoals bewezen bij Japanse individuen (21).

Hoewel we al veel weten over APOE, is de ontwikkeling van APOE-gerichte therapieën nog in ontwikkeling. Dit komt voornamelijk doordat APOE bij zoveel processen betrokken is dat we eerst moeten begrijpen hoe het veranderen van de hoeveelheden actieve APOE elk van hen zou beïnvloeden en wat de belangrijkste gevolgen zouden zijn.

Hoe kan ik de activiteit van mijn eigen genen controleren?

Een van de meest interessante en voordelige dingen die je voor jezelf kunt doen, is controleren wat de status van je genoom is. Het is veel makkelijker gezegd dan gedaan, maar gelukkig is dit in het afgelopen decennium zo populair geworden dat je niet ver hoeft te zoeken om een laboratorium te vinden dat het doet. 

Wat kan het sequencen van je genoom voor je doen? Het zal onthullen of je mutaties hebt in sommige van je genen die potentieel gevaarlijk kunnen zijn voor je gezondheid. Mutaties veranderen het gedrag van een gen, waardoor alle processen die ze uitvoeren enigszins anders worden, wat nadelige effecten kan hebben op je welzijn. Genen die tumoren onderdrukken, zoals p53, zullen het meest worden bekeken. Het kan ook aantonen of je een aanleg hebt om een andere ziekte dan kanker te ontwikkelen, zoals Alzheimer of Huntington.

De test zelf kan de status van je genen niet veranderen, maar het kan je bewust maken van alle mogelijkheden die je hebt om je leven te verlengen, omdat veel ziekten ook een omgevingscomponent hebben in hun ontwikkeling.

Literatuur:

1. Collins FS, McKusick VA. Implications of the Human Genome Project for Medical Science. JAMA. 2001;285(5):540–544. doi:10.1001/jama.285.5.540.
2. Bin-Jumah MN, Nadeem MS, Gilani SJ, Al-Abbasi FA, Ullah I, Alzarea SI, Ghoneim MM, Alshehri S, Uddin A, Murtaza BN, Kazmi I. Genes and Longevity of Lifespan. Int. J. Mol. Sci. 23:1499. doi: 10.3390/ijms23031499. 
3. Sebastiani P, Solovieff N, Dewan AT, Walsh KM, Puca A, Hartley SW, Melista E, Andersen S, Dworkis DA, Wilk JB, Myers RH, Steinberg MH, Montano M, Baldwin CT, Hoh J, Perls TT. Genetic signatures of exceptional longevity in humans. PLoS One. 7:e29848. doi: 10.1371/journal.pone.0029848. 
4. Martins R, Lithgow GJ, Link W. Long live FOXO: unraveling the role of FOXO proteins in aging and longevity. Aging Cell. 15:196-207. doi: 10.1111/acel.12427. 
5. Stitt TN, Drujan D, Clarke BA, Panaro F, Timofeyva Y, Kline WO, Gonzalez M, Yancopoulos GD, Glass DJ (2004) The IGF‐1/PI3K/Akt pathway prevents expression of muscle atrophy‐induced ubiquitin ligases by inhibiting FOXO transcription factors. Mol. Cell 14, 395–403. doi: 10.1016/s1097-2765(04)00211-4.
6. Warr MR, Binnewies M, Flach J, Reynaud D, Garg T, Malhotra R, Debnath J, Passegue E (2013) FOXO3A directs a protective autophagy program in haematopoietic stem cells. Nature 494, 323–327. doi: 10.1038/nature11895.
7. Kume S, Uzu T, Horiike K, Chin‐Kanasaki M, Isshiki K, Araki S, Sugimoto T, Haneda M, Kashiwagi A, Koya D (2010) Calorie restriction enhances cell adaptation to hypoxia through Sirt1‐dependent mitochondrial autophagy in mouse aged kidney. J. Clin. Invest. 120, 1043–1055. doi: 10.1172/JCI41376.
8. Sanese P, Forte G, Disciglio V, Grossi V, Simone C. FOXO3 on the Road to Longevity: Lessons From SNPs and Chromatin Hubs. Comput Struct Biotechnol J. 17:737-745. doi: 10.1016/j.csbj.2019.06.011. 
9. Boyd-Kirkup J.D., Green C.D., Wu G., Wang D., Han J.D. Epigenomics and the regulation of aging. Epigenomics. 5:205–227. doi: 10.2217/epi.13.5.
10. Maier B., Gluba W., Bernier B., Turner T., Mohammad K., Guise T., Sutherland A., Thorner M., Scrable H. Modulation of mammalian life span by the short isoform of p53. Genes Dev. 18:306–319. doi: 10.1101/gad.1162404.
11. Yoshizaki T., Schenk S., Imamura T., Babendure J.L., Sonoda N., Bae E.J., Oh D.Y., Lu M., Milne J.C., Westphal C., et al. SIRT1 inhibits inflammatory pathways in macrophages and modulates insulin sensitivity. Am. J. Physiol. Metab. 298:E419–E428. doi: 10.1152/ajpendo.00417.2009.
12. Bernier M., Paul R.K., Martin-Montalvo A., Scheibye-Knudsen M., Song S., He H.-J., Armour S.M., Hubbard B., Bohr V.A., Wang L., et al. Negative Regulation of STAT3 Protein-mediated Cellular Respiration by SIRT1 Protein. J. Biol. Chem. 286:19270–19279. doi: 10.1074/jbc.M110.200311.
13. Satoh A., Brace C.S., Rensing N., Cliften P., Wozniak D.F., Herzog E., Yamada K.A., Imai S.-I. Sirt1 Extends Life Span and Delays Aging in Mice through the Regulation of Nk2 Homeobox 1 in the DMH and LH. Cell Metab. 18:416–430. doi: 10.1016/j.cmet.2013.07.013.
14. Mills K.F., Yoshida S., Stein L.R., Grozio A., Kubota S., Sasaki Y., Redpath P., Migaud M.E., Apte R.S., Uchida K., et al. Long-Term Administration of Nicotinamide Mononucleotide Mitigates Age-Associated Physiological Decline in Mice. Cell Metab. 24:795–806. doi: 10.1016/j.cmet.2016.09.013.
15. Amano H., Chaudhury A., Rodriguez-Aguayo C., Lu L., Akhanov V., Catic A., Popov Y.V., Verdin E., Johnson H., Stossi F., et al. Telomere Dysfunction Induces Sirtuin Repression that Drives Telomere-Dependent Disease. Cell Metab. 29:1274–1290.e9. doi: 10.1016/j.cmet.2019.03.001.
16. Mahley RW, Rall SC Jr. Apolipoprotein E: far more than a lipid transport protein. Annu. Rev. Genomics Hum. Genet. 2000;1:507-37. doi: 10.1146/annurev.genom.1.1.507.
17.  Ewbank DC. The APOE gene and differences in life expectancy in Europe. J Gerontol. A. Biol. Sci. Med. Sci. 59(1):16-20. doi: 10.1093/gerona/59.1.b16.  
18. Song Y., Stampfer M.J., Liu S. Meta-Analysis: Apolipoprotein E Genotypes and Risk for Coronary Heart Disease. Ann. Intern. Med. 2004;141:137–147. doi: 10.7326/0003-4819-141-2-200407200-00013.
19. Fullerton SM, Clark AG, Weiss KM, Nickerson DA, Taylor SL, Stengârd JH, Salomaa V, Vartiainen E, Perola M, Boerwinkle E, Sing CF. Apolipoprotein E variation at the sequence haplotype level: implications for the origin and maintenance of a major human polymorphism. Am. J. Hum. Genet. 67(4):881-900. doi: 10.1086/303070.
20. Kulminski AM, Arbeev KG, Culminskaya I, Arbeeva L, Ukraintseva SV, Stallard E, Christensen K, Schupf N, Province MA, Yashin AI. Age, gender, and cancer but not neurodegenerative and cardiovascular diseases strongly modulate systemic effect of the Apolipoprotein E4 allele on lifespan. PLoS Genet. 10:e1004141. doi: 10.1371/journal.pgen.1004141.
21. Garatachea N, Emanuele E, Calero M, Fuku N, Arai Y, Abe Y, Murakami H, Miyachi M, Yvert T, Verde Z, Zea MA, Venturini L, Santiago C, Santos-Lozano A, Rodríguez-Romo G, Ricevuti G, Hirose N, Rábano A, Lucia A. ApoE gene and exceptional longevity: Insights from three independent cohorts. Exp. Gerontol. 53:16-23. doi: 10.1016/j.exger.2014.02.004.