Кои гени са свързани с дълголетието?

Картографирането на човешкия геном, или проектът „Човешки геном“, ни даде достъп до база данни, която съдържа списък на всички човешки гени. Проектът, чието завършване отне 13 години, отвори толкова много възможности за целенасочена персонализирана медицина (1). Той разкри и цялото множество гени, участващи в основните човешки функции, заболяванията и физиологичните процеси.

Един от тези процеси е стареенето, което се характеризира с по-ниски нива на енергия, намаляваща физическа активност и по-голям риск от развитие на различни заболявания (2). Всичко това се случва чрез каскада от отделни реакции в клетките ни, които водят до промени при всяко делене на клетките. С времето клетките започват да губят способността си да изпълняват определени функции, а тялото ни проявява това като стареене. Редица научни методи, наред с проекта за генома, ни позволяват да определим какво точно в клетката започва да „остарява“ и как можем евентуално да въздействаме върху него. Както при всичко в клетките, знаем, че началото се намира в нашата ДНК, т.е. в гените ни.

Методите, използвани за определяне на човешкия геном, позволиха на учените да продължат работата си и върху отделни индивиди години по-късно. Днес можем да анализираме количеството на определени гени и да го сравняваме в състояние на здраве и на болест. Можем да ги сравняваме и между различни културни и географски групи, както и между различни възрасти. По-младите хора имат различно количество на някои гени в сравнение с по-възрастните.

Точно по този начин са открити няколко гена, свързани с дълголетието. Множество семейни проучвания показаха, че дълголетието може да се наследява през поколенията до около 40% (3). Останалите 60% се дължат на фактори на околната среда и начина на живот, но 40% все пак е значителен дял. Това доведе до откриването на няколко гена и техните продукти, които са свързани с това някои хора да живеят по-дълго от други (2).

Част от тези гени са свързани със самия процес на клетъчно делене, а други са по-тясно свързани с контрола на увреждането, който клетките извършват под стрес. Ето списък с тях:

FOXO

Един от най-известните и най-разпознаваеми гени/ензими, свързани със стареенето, е FOXO, което означава „Forkhead box 0“. Той е продукт на гена daf16 и функционира като транскрипционен фактор (4). Транскрипцията е процес, при който „буквите“ на ДНК се преписват в „букви“ на иРНК, което в крайна сметка води до образуването на протеин. Ролята на транскрипционните фактори е да „седят“ върху определени участъци от ДНК и да подтикват определени гени да бъдат транскрибирани (експресирани). FOXO не е единственият транскрипционен фактор в клетката, но чрез тази си роля участва в регулирането на много клетъчни процеси, като например:

• сигнализиране на инсулина и инсулиноподобния растежен фактор,
• устойчивост на оксидативен стрес и увреждане,
• апоптоза или програмирана клетъчна смърт,
• развитие на стволови клетки,
• имунитет,
• метаболизъм.

Участието на FOXO в стареенето и дълголетието вече е изследвано върху животински модели, като полипа Hydra vulgaris, червея Caenorhabditis elegans и плодовата мушица Drosophila melanogaster. Тези проучвания показаха голям потенциал за ролята на FOXO в стареенето, като по-ниски количества FOXO бяха открити при по-възрастните индивиди.

При бозайниците обаче, като мишките и хората, историята е малко по-сложна. При бозайниците се експресират 4 различни изоформи на FOXO – FOXO1, 3, 4 и 6, като всички се експресират в различни тъкани и имат леко различни функции, които все още не са напълно изяснени. Проучвания върху мишки показват, че FOXO е много важен за непрякото регулиране на мускулната деградация (5), за автофагията (6) и за развитието на болестта на Паркинсон (7), като в повечето случаи става въпрос за изоформата FOXO3. Предвид генетичното сходство между мишките и хората, това породи голям клиничен интерес към FOXO (и по-конкретно към FOXO3 (8)) при хората, който скоро ще доведе до много клинични проучвания при хора, които разкриват FOXO като потенциална терапевтична и анти-ейдж мишена.

p53

Когато говорим за клетъчна репликация и стабилност, не можем да не споменем p53, или туморсупресорния протеин 53. Кодиран от едноименния ген, p53 регулира различните фази на клетъчното делене, контролира стабилността на генома и в крайна сметка потиска развитието на рак, като спира неконтролираното и бързо клетъчно делене. Друга функция на p53 е да предотвратява увреждането на ДНК, което е една от причините за нестабилност на генома и за клетъчна смърт и което в крайна сметка определя продължителността на живота на клетката (9).

С тези функции изглежда логично p53 да има съществена роля в дълголетието и наистина е така. Множество проучвания показват, че p53 участва в дълголетието при моделни организми като мишки, плодови мушици и червеи, а също и при хората. При всички бозайници p53 контролира подходящото количество клетъчно делене, така че тялото да може да се регенерира, но и да се предотврати прекомерното делене, което би довело до развитие на рак (10). Изглежда, че най-голямата роля на p53 в стареенето и дълголетието е потискането на развитието на тумори от ранна възраст и през целия живот.

Сиртуини (SIRTs)

Сиртуините са семейство протеини, които са непряко свързани с регулирането на генната експресия, целостта на генома, клетъчния цикъл, клетъчния метаболизъм и заглушаването на гени. Сиртуините функционират с помощта на NAD+, или никотинамид аденин динуклеотид, и зависят от количеството на тази молекула в клетката (11).

Като пример за непрякото им регулиране на клетъчното дълголетие, сиртуините регулират експресията на протеините FOXO, както и на p53 (12). Повишените нива на сиртуини са свързани с по-дълъг живот почти във всички моделни организми, като мишки, плодови мушици, дрожди и червеи. Показано е, че животът на женски мишки се удължава до 16% след свръхекспресия на мозъчно-специфичния SIRT1 (13).

Клинични проучвания върху хора тепърва предстоят, но сиртуините показват голям потенциал, особено защото могат да бъдат повлияни чрез молекулата, от която зависят – NAD+. За съжаление, NAD+ не може да бъде усвоен от организма чрез добавки, но неговият предшественик – NMN или никотинамид мононуклеотид – може. Проучвания вече показват, че външният прием на NMN при мишки намалява увреждането на ДНК, натрупването на мазнини, сърдечната недостатъчност и скъсяването на теломерите, и всичко това чрез сигналния път на сиртуините (SIRT) (14, 15).

Аполипопротеин E (APOE)

Генът APOE кодира протеина аполипопротеин E (APOE), който се свързва с мастните молекули (липидите) и ги пренася из тялото ни. Освен това APOE регулира нивата на кръвната захар, здравето на сърдечно-съдовата система и хомеостазата на мозъчните клетки (16). Съществуват и различни възможни изоформи на APOE, които човек може да има: APOE2, 3 и 4. Приблизително 50% от световното население има изоформата APOE3.

За разлика от някои от другите гени, споменати в тази статия, при APOE връзката с дълголетието вече е доказана в проучвания при хора. Изводите от тези проучвания са следните:

• APOE допринася до 3,5% за общия процес на стареене (17),
• APOE4 е свързан с началото на болестта на Алцхаймер и с когнитивния спад (18, 19),
• Хората с изоформата APOE4 живеят средно с около 4,2 години по-малко от тези с други изоформи (20),
• Наличието на APOE2 благоприятства дълголетието в сравнение с APOE4, както е доказано при японски индивиди (21).

Макар че вече знаем много за APOE, разработването на терапии, насочени към APOE, все още е в процес на изграждане. Това е така най-вече защото APOE участва в толкова много процеси, че първо трябва да разберем как промяната на количеството активен APOE би повлияла на всеки един от тях и какви биха били основните последици.

Как мога да проверя експресията на собствените си гени?

Едно от най-интересните и полезни неща, които можете да направите за себе си, е да проверите какво е състоянието на вашия геном. По-лесно е да се каже, отколкото да се направи, но за щастие през последното десетилетие това стана толкова популярно, че няма да се наложи да търсите далеч лаборатория, която да го прави.

Какво може да направи секвенирането на вашия геном за вас? То ще разкрие дали имате мутации в някои от гените си, които биха могли да бъдат опасни за здравето ви. Мутациите променят поведението на гена, така че всички процеси, които той изпълнява, протичат малко по-различно, което може да има неблагоприятно въздействие върху цялостното ви състояние. Гените, които контролират потискането на туморите, като p53, ще бъдат разглеждани най-внимателно. Тестът може да покаже и дали имате предразположение към развитие на заболяване, различно от рак, като болестта на Алцхаймер или на Хънтингтън.

Самият тест не може да промени състоянието на гените ви, но може да ви накара да осъзнаете всички възможности, с които разполагате, за да удължите живота си, защото много заболявания имат и компонент от околната среда в своето развитие.

Литература:

1. Collins FS, McKusick VA. Implications of the Human Genome Project for Medical Science. JAMA. 2001;285(5):540–544. doi:10.1001/jama.285.5.540.
2. Bin-Jumah MN, Nadeem MS, Gilani SJ, Al-Abbasi FA, Ullah I, Alzarea SI, Ghoneim MM, Alshehri S, Uddin A, Murtaza BN, Kazmi I. Genes and Longevity of Lifespan. Int. J. Mol. Sci. 23:1499. doi: 10.3390/ijms23031499. 
3. Sebastiani P, Solovieff N, Dewan AT, Walsh KM, Puca A, Hartley SW, Melista E, Andersen S, Dworkis DA, Wilk JB, Myers RH, Steinberg MH, Montano M, Baldwin CT, Hoh J, Perls TT. Genetic signatures of exceptional longevity in humans. PLoS One. 7:e29848. doi: 10.1371/journal.pone.0029848. 
4. Martins R, Lithgow GJ, Link W. Long live FOXO: unraveling the role of FOXO proteins in aging and longevity. Aging Cell. 15:196-207. doi: 10.1111/acel.12427. 
5. Stitt TN, Drujan D, Clarke BA, Panaro F, Timofeyva Y, Kline WO, Gonzalez M, Yancopoulos GD, Glass DJ (2004) The IGF‐1/PI3K/Akt pathway prevents expression of muscle atrophy‐induced ubiquitin ligases by inhibiting FOXO transcription factors. Mol. Cell 14, 395–403. doi: 10.1016/s1097-2765(04)00211-4.
6. Warr MR, Binnewies M, Flach J, Reynaud D, Garg T, Malhotra R, Debnath J, Passegue E (2013) FOXO3A directs a protective autophagy program in haematopoietic stem cells. Nature 494, 323–327. doi: 10.1038/nature11895.
7. Kume S, Uzu T, Horiike K, Chin‐Kanasaki M, Isshiki K, Araki S, Sugimoto T, Haneda M, Kashiwagi A, Koya D (2010) Calorie restriction enhances cell adaptation to hypoxia through Sirt1‐dependent mitochondrial autophagy in mouse aged kidney. J. Clin. Invest. 120, 1043–1055. doi: 10.1172/JCI41376.
8. Sanese P, Forte G, Disciglio V, Grossi V, Simone C. FOXO3 on the Road to Longevity: Lessons From SNPs and Chromatin Hubs. Comput Struct Biotechnol J. 17:737-745. doi: 10.1016/j.csbj.2019.06.011. 
9. Boyd-Kirkup J.D., Green C.D., Wu G., Wang D., Han J.D. Epigenomics and the regulation of aging. Epigenomics. 5:205–227. doi: 10.2217/epi.13.5.
10. Maier B., Gluba W., Bernier B., Turner T., Mohammad K., Guise T., Sutherland A., Thorner M., Scrable H. Modulation of mammalian life span by the short isoform of p53. Genes Dev. 18:306–319. doi: 10.1101/gad.1162404.
11. Yoshizaki T., Schenk S., Imamura T., Babendure J.L., Sonoda N., Bae E.J., Oh D.Y., Lu M., Milne J.C., Westphal C., et al. SIRT1 inhibits inflammatory pathways in macrophages and modulates insulin sensitivity. Am. J. Physiol. Metab. 298:E419–E428. doi: 10.1152/ajpendo.00417.2009.
12. Bernier M., Paul R.K., Martin-Montalvo A., Scheibye-Knudsen M., Song S., He H.-J., Armour S.M., Hubbard B., Bohr V.A., Wang L., et al. Negative Regulation of STAT3 Protein-mediated Cellular Respiration by SIRT1 Protein. J. Biol. Chem. 286:19270–19279. doi: 10.1074/jbc.M110.200311.
13. Satoh A., Brace C.S., Rensing N., Cliften P., Wozniak D.F., Herzog E., Yamada K.A., Imai S.-I. Sirt1 Extends Life Span and Delays Aging in Mice through the Regulation of Nk2 Homeobox 1 in the DMH and LH. Cell Metab. 18:416–430. doi: 10.1016/j.cmet.2013.07.013.
14. Mills K.F., Yoshida S., Stein L.R., Grozio A., Kubota S., Sasaki Y., Redpath P., Migaud M.E., Apte R.S., Uchida K., et al. Long-Term Administration of Nicotinamide Mononucleotide Mitigates Age-Associated Physiological Decline in Mice. Cell Metab. 24:795–806. doi: 10.1016/j.cmet.2016.09.013.
15. Amano H., Chaudhury A., Rodriguez-Aguayo C., Lu L., Akhanov V., Catic A., Popov Y.V., Verdin E., Johnson H., Stossi F., et al. Telomere Dysfunction Induces Sirtuin Repression that Drives Telomere-Dependent Disease. Cell Metab. 29:1274–1290.e9. doi: 10.1016/j.cmet.2019.03.001.
16. Mahley RW, Rall SC Jr. Apolipoprotein E: far more than a lipid transport protein. Annu. Rev. Genomics Hum. Genet. 2000;1:507-37. doi: 10.1146/annurev.genom.1.1.507.
17.  Ewbank DC. The APOE gene and differences in life expectancy in Europe. J Gerontol. A. Biol. Sci. Med. Sci. 59(1):16-20. doi: 10.1093/gerona/59.1.b16.  
18. Song Y., Stampfer M.J., Liu S. Meta-Analysis: Apolipoprotein E Genotypes and Risk for Coronary Heart Disease. Ann. Intern. Med. 2004;141:137–147. doi: 10.7326/0003-4819-141-2-200407200-00013.
19. Fullerton SM, Clark AG, Weiss KM, Nickerson DA, Taylor SL, Stengârd JH, Salomaa V, Vartiainen E, Perola M, Boerwinkle E, Sing CF. Apolipoprotein E variation at the sequence haplotype level: implications for the origin and maintenance of a major human polymorphism. Am. J. Hum. Genet. 67(4):881-900. doi: 10.1086/303070.
20. Kulminski AM, Arbeev KG, Culminskaya I, Arbeeva L, Ukraintseva SV, Stallard E, Christensen K, Schupf N, Province MA, Yashin AI. Age, gender, and cancer but not neurodegenerative and cardiovascular diseases strongly modulate systemic effect of the Apolipoprotein E4 allele on lifespan. PLoS Genet. 10:e1004141. doi: 10.1371/journal.pgen.1004141.
21. Garatachea N, Emanuele E, Calero M, Fuku N, Arai Y, Abe Y, Murakami H, Miyachi M, Yvert T, Verde Z, Zea MA, Venturini L, Santiago C, Santos-Lozano A, Rodríguez-Romo G, Ricevuti G, Hirose N, Rábano A, Lucia A. ApoE gene and exceptional longevity: Insights from three independent cohorts. Exp. Gerontol. 53:16-23. doi: 10.1016/j.exger.2014.02.004.