Οι ερευνητές της μακροζωίας

Η έρευνα για τη μακροζωία έχει μεταφερθεί από το περιθώριο στο προσκήνιο. Μια ομάδα επιστημόνων επιτελεί σοβαρό έργο γύρω από τους λόγους για τους οποίους γερνάμε και το τι μπορεί να γίνει γι' αυτό, αν όντως μπορεί να γίνει κάτι. Οι προσεγγίσεις τους ποικίλλουν, από την επιγενετική και την αυτοφαγία μέχρι τις κλινικές δοκιμές φαρμάκων, και δεν συμφωνούν όλοι μεταξύ τους ως προς τις απαντήσεις.

Ακολουθεί μια παρουσίαση δέκα ερευνητών που αξίζει να γνωρίζετε, των αντικειμένων μελέτης τους και των τρεχόντων ευρημάτων τους.

10 πρωτοπόροι στην έρευνα για τη μακροζωία

Judith Campisi (1948–2024)

Ίδρυμα: Ινστιτούτο Buck για την Έρευνα της Γήρανσης

Η μελέτη της του 2008 που περιγράφει το SASP παρείχε τη μηχανιστική σύνδεση μεταξύ των γηρασμένων κυττάρων και της χρόνιας φλεγμονής - ενός σημαντικού παράγοντα των ασθενειών που σχετίζονται με την ηλικία (3). Είναι επίσης συνιδρυτής της Unity Biotechnology, η οποία διεξάγει κλινικές δοκιμές φαρμάκων που έχουν σχεδιαστεί για την απομάκρυνση των γηρασμένων κυττάρων (senolytics)..

Η κληρονομιά του Campisi διατρέχει το μεγαλύτερο μέρος του τομέα της γεροντολογίας που υπάρχει σήμερα. Οι δοκιμές σε ανθρώπους βρίσκονται ακόμη σε αρχικό στάδιο, αλλά οι μελέτες σε ζώα δείχνουν με συνέπεια ότι η απομάκρυνση των γηρασμένων κυττάρων βελτιώνει τη σωματική λειτουργία και τη διάρκεια ζωής.

Nir Barzilai

Ίδρυμα: Ιατρική Σχολή Άλμπερτ Αϊνστάιν 
Εστίαση: Αιωνόβιοι, μετφορμίνη

Ο Barzilai έχει αφιερώσει χρόνια στη μελέτη των αιωνόβιων - ανθρώπων που ζουν πάνω από 100 χρόνια - προσπαθώντας να κατανοήσει τα κοινά βιολογικά χαρακτηριστικά τους. Η έρευνά του έχει εντοπίσει μοτίβα στη σηματοδότηση του IGF-1 και στο μεταβολισμό των λιπιδίων που ενδέχεται να προσφέρουν προστασία από ασθένειες που σχετίζονται με την ηλικία.

Είναι επίσης ο επικεφαλής ερευνητής της δοκιμής TAME (Targeting Aging with Metformin), η οποία έχει ως στόχο να ελέγξει εάν η μετφορμίνη - ένα αναγνωρισμένο φάρμακο για τον διαβήτη - μπορεί να καθυστερήσει την εμφάνιση ασθενειών που σχετίζονται με την ηλικία σε μη διαβητικούς ηλικιωμένους. Η TAME είναι αξιοσημείωτη επειδή είναι μία από τις πρώτες κλινικές δοκιμές που έχουν σχεδιαστεί για να στοχεύσουν την ίδια τη γήρανση ως πρωτεύον καταληκτικό σημείο, αντί για μία μεμονωμένη ασθένεια (4).

Η μετφορμίνη δρα εν μέρει ενεργοποιώντας την AMPK και καταστέλλοντας το mTOR — μονοπάτια που εμπλέκονται στην ανίχνευση θρεπτικών συστατικών και στην κυτταρική συντήρηση [1, 2]. Το αν μπορεί να παρατείνει το διάστημα υγιούς ζωής (healthspan) σε υγιείς ηλικιωμένους ενήλικες μένει να επιβεβαιωθεί από τη δοκιμή.

Ana Maria Cuervo

Ίδρυμα: Ιατρική Σχολή Άλμπερτ Αϊνστάιν 
Εστίαση: Συνοδο-εξαρτώμενη αυτοφαγία (CMA)

Η Cuervo είναι κορυφαίος ειδικός στον τομέα της CMA, μιας επιλεκτικής μορφής αυτοφαγίας που απομακρύνει μεμονωμένα τις κατεστραμμένες πρωτεΐνες. Η CMA μειώνεται με την ηλικία, ιδιαίτερα στους νευρώνες, συμβάλλοντας στον κίνδυνο εκφυλιστικών νευροπαθειών (5).

Η αποκατάσταση της CMA σε ζωικά μοντέλα βελτιώνει την κυτταρική ανθεκτικότητα, αν και η μεταφορά της σε θεραπεία για τον άνθρωπο παραμένει σε πρώιμο στάδιο.

Morgan Levine

Ίδρυμα: Yale (πρώην), τώρα Altos Labs
Εστίαση: Μέτρηση της βιολογικής ηλικίας 

Το έργο της Levine βρίσκεται στην τομή της βιοπληροφορικής και της βιολογίας της γήρανσης. Ανέπτυξε το PhenoAge — ένα επιγενετικό ρολόι που εκτιμά τη βιολογική ηλικία ενός ατόμου από τα πρότυπα μεθυλίωσης του DNA στο αίμα, σε συνδυασμό με κλινικούς βιοδείκτες όπως η γλυκόζη, η αλβουμίνη και η C-αντιδρώσα πρωτεΐνη (CRP).

Η ευρύτερη υπόσχεση των επιγενετικών ρολογιών είναι ότι θα μπορούσαν να λειτουργήσουν ως δείκτες ανάγνωσης (readouts) σε δοκιμές μακροζωίας, προσφέροντας στους ερευνητές έναν τρόπο να μετρούν τον ρυθμό γήρανσης χωρίς να χρειάζεται να περιμένουν δεκαετίες για τα καταληκτικά σημεία θνησιμότητας.

Joan Mannick

Ίδρυμα: resTORbio
Εστίαση: Αναστολή του mTOR, ανοσογηρανση

Η Mannick διεξήγαγε μερικές από τις πρώτες τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες δοκιμές (RCTs) εξετάζοντας αν τα φάρμακα που στοχεύουν στα μονοπάτια της γήρανσης μπορούν όντως να βελτιώσουν την υγεία σε ηλικιωμένους ανθρώπους. Η εστίασή της: το mTOR — ένας κεντρικός ρυθμιστής της κυτταρικής ανάπτυξης και του μεταβολισμού

Σε μια δοκιμή του 2014, ηλικιωμένοι εθελοντές στους οποίους χορηγήθηκε ένας αναστολέας mTOR (everolimus/RAD001) για έξι εβδομάδες, εμφάνισαν βελτίωση περίπου 20% στην ανταπόκρισή τους στο εμβόλιο της γρίπης — ένα σημάδι βελτιωμένης ανοσολογικής λειτουργίας (7). Μια επακόλουθη μελέτη (follow-up) του 2018 έδειξε ότι ένας συνδυασμός αναστολέων TORC1 χαμηλής δόσης μείωσε σημαντικά τα ποσοστά λοιμώξεων σε ηλικιωμένους ενήλικες κατά τη διάρκεια ενός έτους (8).

Αυτές συγκαταλέγονται στις ελάχιστες δημοσιευμένες τυχαιοποιημένες δοκιμές που στοχεύουν άμεσα τη βιολογία της γήρανσης στους ανθρώπους. Τα αποτελέσματα ήταν μέτρια και απαιτούνται περαιτέρω δοκιμές, αλλά καθιερώνουν την απόδειξη της ιδέας (proof of concept) ότι τα φάρμακα της κατηγορίας της ραπαμυκίνης μπορούν να επηρεάσουν τη βιολογία που σχετίζεται με τη γήρανση στους ανθρώπους.

Σχετικό άρθρο:

• Μπορεί η ραπαμυκίνη να επιβραδύνει τη γήρανση; Οφέλη, δοσολογία, παρενέργειες

Satchidananda (Satchin) Panda

Ίδρυμα: Ινστιτούτο Salk
Εστίαση: Κιρκάδιοι ρυθμοί, χρονικά περιορισμένη σίτιση

Το έργο του Panda επικεντρώνεται στο βιολογικό ρολόι του οργανισμού - συγκεκριμένα στο πώς ο περιορισμός της διατροφής σε ένα σταθερό χρονικό διάστημα 8-12 ωρών κάθε μέρα (διατροφή με χρονικό περιορισμό ή TRE) μπορεί να βελτιώσει τη μεταβολική υγεία, ανεξάρτητα από το τι τρώτε.

Οι μελέτες του σε ζώα έδειξαν ότι τα ποντίκια που κατανάλωναν τον ίδιο αριθμό θερμίδων μέσα σε ένα περιορισμένο χρονικό παράθυρο, προστατεύονταν από την παχυσαρκία, τον διαβήτη και τις ηπατικές νόσους σε σύγκριση με τα ποντίκια που έτρωγαν ελεύθερα. Αυτό το αποτέλεσμα λειτουργεί μέσω της κιρκάδιας ρύθμισης των mTOR, AMPK και της έκφρασης μεταβολικών γονιδίων.

Οι πιλοτικές δοκιμές σε ανθρώπους όσον αφορά τη χρονικά περιορισμένη σίτιση έχουν δείξει βελτιώσεις στην αρτηριακή πίεση, τη γλυκόζη του αίματος και τους δείκτες φλεγμονής σε διάφορους πληθυσμούς. Ωστόσο, οι περισσότερες μελέτες σε ανθρώπους μέχρι σήμερα είναι μικρής κλίμακας και οι μακροπρόθεσμες επιδράσεις στα καταληκτικά σημεία της γήρανσης μένει να τεκμηριωθούν μέσα από μεγάλες κλινικές δοκιμές (9).

Steve Horvath

Ίδρυμα: Altos Labs
Εστίαση: Επιγενετικά ρολόγια

Ο Horvath δημιούργησε το αρχικό επιγενετικό ρολόι — το οποίο δημοσιεύθηκε το 2013 και χρησιμοποιούσε πρότυπα μεθυλίωσης του DNA από 353 συγκεκριμένα σημεία σε ολόκληρο το γονιδίωμα, για να προβλέψει τη βιολογική ηλικία από οποιονδήποτε ιστό ή τύπο κυττάρου με εντυπωσιακή ακρίβεια. Παραμένει ένα από τα εργαλεία με τις περισσότερες αναφορές στην έρευνα για τη γήρανση.

Το ρολόι του λειτουργεί επειδή τα πρότυπα μεθυλίωσης σε συγκεκριμένα σημεία μεταβάλλονται με προβλέψιμο τρόπο καθώς μεγαλώνουμε. Όταν η βιολογική ηλικία τρέχει πιο γρήγορα από τη χρονολογική —ένα φαινόμενο που ονομάζεται επιτάχυνση της γήρανσης (age acceleration)— αυτό σχετίζεται με υψηλότερο κίνδυνο ασθενειών και θνησιμότητας.

Ο Horvath βρίσκεται πλέον στην Altos Labs, μια εταιρεία που επικεντρώνεται στον κυτταρικό επαναπρογραμματισμό — την ιδέα της επαναφοράς (reset) του επιγενετικού ρολογιού μέσω της μερικής ενεργοποίησης των ίδιων γονιδίων (παράγοντες Yamanaka) που μετατρέπουν τα ενήλικα κύτταρα ξανά σε βλαστοκύτταρα. Αυτό το έργο βρίσκεται ακόμα κυρίως σε στάδιο ζωικών μοντέλων, με την εφαρμογή στον άνθρωπο να απέχει ακόμη αρκετά χρόνια (10).

Δείτε επίσης:

• Λειτουργούν τα τεστ ηλικίας;

Cynthia Kenyon

Ίδρυμα: Calico Life Sciences
Εστίαση:  Γενετική της σηματοδότησης IGF-1

Η ανακάλυψη της Kenyon το 1993 ήταν ένα ορόσημο: μια μεμονωμένη μετάλλαξη στο γονίδιο daf-2 των σκουληκιών C. elegans διπλασίασε τη διάρκεια ζωής τους. Αυτό το γονίδιο είναι το αντίστοιχο του υποδοχέα ινσουλίνης/IGF-1 στα σκουλήκια και άνοιξε το δρόμο στην ιδέα ότι η γήρανση δεν είναι απλώς μια αναπόφευκτη φθορά, αλλά μια ρυθμιζόμενη βιολογική διαδικασία που μπορεί να τροποποιηθεί γενετικά.

Ο μεταγενέστερος μεταγραφικός παράγοντας, DAF-16 (που σχετίζεται με τις πρωτεΐνες FOXO στα θηλαστικά), αποδείχθηκε ότι είναι ένας κύριος ρυθμιστής της ανθεκτικότητας στο στρες, της ανοσοποιητικής λειτουργίας και της μακροζωίας. Το έργο της καθιέρωσε το μονοπάτι ινσουλίνης/IGF-1 ως ένα από τα πιο εξελικτικά διατηρημένα μονοπάτια που σχετίζονται με τη γήρανση σε διάφορα είδη.

Η Kenyon βρίσκεται πλέον στην Calico, εργαζόμενη στην κατανόηση της γήρανσης σε μοριακό επίπεδο. Η έρευνα είναι ως επί το πλείστον ιδιοκτησιακή (proprietary), αλλά το θεμελιώδες έργο της στη σηματοδότηση του IGF-1 συνεχίζει να τροφοδοτεί κάθε μελέτη που εξετάζει την ανίχνευση θρεπτικών συστατικών και τη μακροζωία (11).

David Sinclair

Ίδρυμα: Κέντρο Paul F. Glenn για την Έρευνα της Βιολογίας της Γήρανσης, Ιατρική Σχολή του Χάρβαρντ
Εστίαση: Επιγενετική, σιρτουίνες, μεταβολισμός του NAD⁺
Κεντρικά μονοπάτια: Σιρτουίνες, NAD⁺, mTOR, AMPK

Το εργαστήριο του Sinclair εργάζεται πάνω στην ιδέα ότι η γήρανση είναι κατά κύριο λόγο ένα επιγενετικό πρόβλημα - όχι τόσο μια συσσώρευση γενετικών μεταλλάξεων, αλλά μια απώλεια του τρόπου με τον οποίο τα γονίδια "διαβάζονται" και εκφράζονται με την πάροδο του χρόνου. Είναι γνωστός για την έρευνά του σχετικά με τις σιρτουίνες, μια οικογένεια πρωτεϊνών που εξαρτώνται από το NAD⁺ για τη ρύθμιση της κυτταρικής επιδιόρθωσης και των αντιδράσεων στο στρες.

Το εργαστήριό του έχει δείξει σε ζωικά μοντέλα ότι η ενίσχυση των επιπέδων NAD⁺ μπορεί να βελτιώσει τους δείκτες μεταβολικής υγείας, αλλά οι άμεσες αποδείξεις για τη μακροζωία στους ανθρώπους παραμένουν περιορισμένες. Κλινικές δοκιμές σε ανθρώπους για πρόδρομες ουσίες του NAD⁺ βρίσκονται σε εξέλιξη, και ο Sinclair ήταν συν-συγγραφέας μιας σημαντικής ανασκόπησης του 2024 στο περιοδικό Cell Metabolism, η οποία συνοψίζει τα τρέχοντα κλινικά δεδομένα για ενώσεις που στοχεύουν στα χαρακτηριστικά της γήρανσης (1).

Σχετικά άρθρα:

• Μονονουκολεοτίδιο Νικοτιναμιδίου (NMN), η άποψη ενός κλινικού ιατρού
• Πότε και πώς πρέπει να παίρνετε NMN;

Valter Longo

Ίδρυμα: USC Longevity Institute
Εστίαση: Διατροφικός περιορισμός, fasting, ανίχνευση θρεπτικών συστατικών
Κεντρικά μονοπάτια: IGF-1, mTOR, αυτοφαγία

Ο Longo έχει αφιερώσει δεκαετίες στη μελέτη του πώς αυτό που τρώτε - και πότε - επηρεάζει τη γήρανση των κυττάρων. Το εργαστήριό του ανέπτυξε τη δίαιτα που μιμείται τη νηστεία (FMD): ένα πρωτόκολλο χαμηλών θερμίδων που ενεργοποιεί πολλές από τις ίδιες κυτταρικές οδούς με τη νηστεία με νερό, χωρίς τον ακραίο περιορισμό.

Ένας βασικός μηχανισμός είναι η καταστολή του IGF-1. Η μείωση του IGF-1 σηματοδοτεί στο σώμα να μεταβεί σε κατάσταση συντήρησης, ενεργοποιώντας την αυτοφαγία - τη διαδικασία εσωτερικού καθαρισμού των κυττάρων. Έχει αποδειχθεί ότι αυτό παρατείνει τη διάρκεια ζωής σε ζύμες, σκουλήκια, ποντίκια και πολλά ζωικά μοντέλα..

Στον άνθρωπο, η ομάδα του Longo δημοσίευσε μια τυχαιοποιημένη κλινική μελέτη που έδειξε ότι οι περιοδικοί κύκλοι FMD μείωσαν τους δείκτες κινδύνου μεταβολικών παθήσεων, συμπεριλαμβανομένων των δεικτών γλυκόζης στο αίμα και των δεικτών φλεγμονής, σε γενικά υγιείς ενήλικες (2). Αυτή είναι μια από τις πιο ισχυρές μελέτες διατροφικής μακροζωίας που έχουν πραγματοποιηθεί στον άνθρωπο.

Δείτε επίσης:

• Ο ρόλος της αυτοφαγίας στην υγεία και τη μακροζωία

Η αρχή μιας νέας εποχής

Μια γενιά πριν, η παράταση της ανθρώπινης ζωής ήταν επιστημονική φαντασία. Σήμερα, οι μηχανισμοί γήρανσης χαρτογραφούνται σε μοριακό επίπεδο, οι παρεμβάσεις που στοχεύουν στο mTOR και τη μεταβολική σηματοδότηση προχωρούν σε κλινικές δοκιμές σε ανθρώπους και η βιολογική ηλικία μπορεί να μετρηθεί με όλο και μεγαλύτερη ακρίβεια. Αυτό αντιπροσωπεύει μια θεμελιώδη αλλαγή. Ο τομέας δεν περιγράφει πλέον απλώς τη γήρανση, αλλά σχεδιάζει γύρω από αυτήν. Καμία μεμονωμένη ανακάλυψη δεν θα λύσει αυτό που είναι τελικά ένα συστημικό πρόβλημα, αλλά οι πολυεπίπεδες στρατηγικές που βασίζονται στην υγεία των μιτοχονδρίων, την ανίχνευση θρεπτικών ουσιών, την κυτταρική επιδιόρθωση και την επιγενετική ρύθμιση συγκλίνουν σε κάτι συνεκτικό. Το ερώτημα που θέτει η επιστήμη της μακροζωίας έχει αλλάξει. Δεν είναι πλέον αν η γήρανση μπορεί να επηρεαστεί. Είναι πόσο ακριβώς, πόσο νωρίς και πόσο πλήρως μπορούμε να το κάνουμε.

Βιβλιογραφικές πηγές

1. Guarente L, Sinclair DA, Kroemer G. (2024). Human trials exploring anti-aging medicines. Cell Metabolism, 40(1), 15-31. PubMed
2. Wei M, Brandhorst S, Shelehchi M, et al. (2017). Fasting-mimicking diet and markers/risk factors. Sci Transl Med. PubMed
3. Coppé JP, et al. (2008). The senescence-associated secretory phenotype. Annu Rev Pathol. PubMed
4. Barzilai N, et al. (2016). Metformin as a tool to target aging. Cell Metabolism. PubMed
5. Bourdenx M, et al. (2021). Chaperone-mediated autophagy. Cell. PubMed
6. Levine ME, et al. (2018). An epigenetic biomarker of aging. Aging. PubMed
7. Mannick JB, et al. (2014). mTOR inhibition improves immune function. Sci Transl Med. PubMed
8. Mannick JB, et al. (2018). TORC1 inhibition enhances immune function. Sci Transl Med. PubMed
9. Lowe DA, et al. (2020). Effects of time-restricted eating. JAMA Intern Med. PubMed
10. Horvath S. (2013). DNA methylation age. Genome Biol. PubMed
11. Kenyon C, et al. (1993). A C. elegans mutant that lives twice as long. Nature. PubMed

Πηγή εικόνας: Σύνθεση εμπνευσμένη από τη σύγχρονη επιστήμη της μακροζωίας.