Vilka gener är kopplade till lång livslängd?

Kartläggningen av det mänskliga genomet, det s.k. humangenomprojektet, resulterade i att vi fick tillgång till den databas som innehåller alla människans gener i en lista. Projektet, som tog 13 år att slutföra, öppnade upp för så många möjligheter till riktad personlig medicin (1). Det avslöjade också en hel del gener som är inblandade i grundläggande mänskliga funktioner, sjukdomar och fysiologiska processer.

En av dessa processer är åldrandet, som kännetecknas av lägre energinivåer, minskad fysisk aktivitet och ökad risk för att utveckla olika sjukdomar (2). Allt detta sker genom en kaskad av individuella reaktioner i våra celler som resulterar i förändringar varje gång våra celler förökar sig. Så småningom börjar cellerna förlora sin förmåga att utföra vissa funktioner, och våra kroppar manifesterar det som åldrande. Flera vetenskapliga metoder, tillsammans med genomprojektet, gör att vi kan fastställa vad i cellen som startar ”åldrandet” och hur vi eventuellt kan rikta in oss på det. Som med allt annat i cellerna vet vi att starten finns i vårt DNA, det vill säga våra gener.

De metoder som användes för att fastställa det mänskliga genomet gjorde det också möjligt för forskarna att fortsätta arbetet med enskilda individer flera år senare. I dag kan vi analysera mängden av vissa gener vi har och jämföra dem med hälsotillstånd eller sjukdom. Vi kan också jämföra dem mellan olika kulturella och geografiska grupper, liksom mellan olika åldrar. Yngre individer har en annan mängd av vissa gener än äldre.

Det var precis så man upptäckte flera gener som är kopplade till ett långt liv. Många familjestudier visade att lång livslängd kan ärvas genom generationer till upp till ca 40% (3). De övriga 60 procenten utgörs av miljö- och livsstilsfaktorer, men 40 procent är ändå en betydande andel. Detta ledde till upptäckten av flera gener och deras produkter som är kopplade till att vissa individer lever längre än andra (2).

Vissa av dessa gener är kopplade till själva cellförökningsprocessen, medan andra är mer relaterade till den skadekontroll som cellerna utför under stress. Här är en lista över dem alla:

FOXO

En av de mest kända och igenkännbara generna/enzymerna som är förknippade med åldrande är FOXO, som står för ”Forkhead box 0”. Den är en produkt av daf16-genen och fungerar som en transkriptionsfaktor (4). Transkription är en process där DNA-bokstäver transkriberas till mRNA-bokstäver, vilket så småningom resulterar i ett protein. Transkriptionsfaktorernas roll är att ”sitta” ovanpå vissa delar av DNA och få vissa gener att transkriberas (uttryckas). FOXO är inte den enda transkriptionsfaktorn i cellen, men den är inblandad i regleringen av många cellprocesser genom sin roll, t.ex:

• insulin- och insulintillväxtfaktorsignalering,
• motståndskraft mot oxidativ stress och skador,
• apoptos eller programmerad celldöd,
• stamcellsutveckling,
• Immunitet,
• ämnesomsättning

FOXO:s inblandning i åldrande och livslängd har redan studerats i djurmodeller, t.ex. i polypen Hydra vulgaris, masken Caenorhabditis elegans och bananflugan Drosophila melanogaster. Dessa studier visade på en stor potential för FOXO att vara involverat i åldrandet, där minskade mängder av FOXO hittades hos äldre individer.

Men hos däggdjur som möss och människor är historien lite mer komplicerad. Däggdjur har fyra olika isoformer av FOXO, FOXO1, 3, 4 och 6, som alla uttrycks i olika vävnader och har lite olika funktioner, som ännu inte är helt kända. Studier på möss visar att FOXO är mycket viktigt i den indirekta regleringen av muskelnedbrytning (5), autofagi (6) och utvecklingen av Parkinsons sjukdom (7), och i de flesta fall var det FOXO3-isoformen. Med tanke på den genetiska likheten mellan möss och människor har detta visat på ett stort kliniskt intresse för FOXO (och specifikt FOXO3 (8)) hos människor, vilket snart kommer att resultera i många kliniska studier på människor som avslöjar FOXO som ett potentiellt terapeutiskt och anti-aging mål.

p53

Att nämna cellreplikation och cellstabilitet kan inte ske utan att nämna p53, eller det tumörsupprimerande proteinet 53. P53, som kodas av genen med samma namn, reglerar olika faser av cellförökningen, kontrollerar genomets stabilitet och motverkar i slutändan utvecklingen av cancer genom att stoppa okontrollerad och snabb celldelning. En annan funktion hos p53 är att förhindra DNA-skador, som är en av orsakerna till genomisk instabilitet och celldöd, och som i slutändan avgör cellens livslängd (9).

Med dessa funktioner verkar det rimligt att p53 skulle vara mycket involverat i livslängd, och det är det verkligen. En mängd studier har visat att p53 är involverat i livslängden hos modellorganismer som möss, bananflugor och maskar, men även hos människor. Hos alla däggdjur kontrollerar p53 den lämpliga mängden celldelning för att kroppen ska kunna återhämta sig, men också för att förhindra för mycket celldelning som skulle kunna leda till utveckling av cancer (10). Det verkar som om den största roll som p53 har för åldrande och livslängd är att undertrycka tumörutveckling från tidig ålder och genom hela livet.

Sirtuiner (SIRTs)

Sirtuiner är en familj av proteiner som är indirekt kopplade till regleringen av genuttryck, genomets integritet, cellcykeln, cellmetabolismen och genavstängning. Sirtuinerna fungerar med hjälp av NAD+, nikotinamid-adenindinukleotid, och påverkas av mängden av denna molekyl i cellen (11).

Som ett exempel på deras indirekta reglering av cellernas livslängd kan nämnas att sirtuiner reglerar uttrycket av FOXO-proteiner och p53 (12). Förhöjda nivåer av sirtuiner har kopplats till en längre livslängd i nästan alla modellorganismer, som möss, bananflugor, jäst och maskar. Det har visat sig att livet för honmöss förlängdes med upp till 16% efter överuttryck av det hjärnspecifika SIRT1 (13).

Kliniska studier på mänskliga försökspersoner återstår, men sirtuinerna har stor potential, särskilt eftersom de kan styras med den molekyl som de är beroende av, NAD+. Tyvärr kan NAD+ inte tas upp av kroppen genom tillskott, men det kan däremot dess föregångare, NMN eller nikotinamidmononukleotid. Studier har redan visat att externt tillskott av NMN minskar DNA-skador, fettansamling, hjärtsvikt och telomerlängd hos möss, allt genom SIRT-vägen (14, 15).

Apolipoprotein E (APOE)

APOE-genen kodar för proteinet apolipoprotein E (APOE), som binder till fettmolekyler (lipider) och transporterar dem genom kroppen. Utöver detta reglerar APOE blodsockernivån, hjärt- och kärlhälsan och hjärncellernas homeostas (16). Det finns också olika möjliga isoformer av APOE som en människa kan ha: APOE2, 3 och 4. Cirka 50% av världens befolkning har isoformen APOE3.

Till skillnad från några av de andra generna som nämns i den här artikeln har APOE bevisligen redan kopplats till livslängd i studier på människor. Slutsatserna av dessa studier var:

• APOE bidrar med upp till 3,5 % till den övergripande åldrandeprocessen (17),
• APOE4 har kopplats till uppkomsten av Alzheimers sjukdom och kognitiv försämring (18, 19),
• Personer som har isoformen APOE4 lever ca 4,2 år kortare än andra med andra isoformer (20),
• Att ha APOE2 gynnar lång livslängd jämfört med APOE4, vilket har bevisats hos japanska individer (21).

Hur kan jag kontrollera uttrycket av mina egna gener?

En av de mest intressanta och nyttiga sakerna du kan göra för dig själv är att kontrollera hur det står till med din arvsmassa. Det är mycket lättare sagt än gjort, men lyckligtvis har det blivit så populärt under det senaste decenniet att du inte behöver gå långt för att hitta ett laboratorium som gör det. 

Vad kan sekvensbestämning av ditt genom göra för dig? Den kommer att avslöja om du har mutationer i några av dina gener som potentiellt kan vara farliga för din hälsa. Mutationer förändrar en gens beteende, vilket gör att alla processer som de utför blir något annorlunda, vilket kan ha negativa effekter på ditt välbefinnande. Gener som kontrollerar tumörundertryckning, som p53, kommer att undersökas mest. Det kan också visa om du har en benägenhet att utveckla en annan sjukdom än cancer, t.ex. Alzheimers eller Huntingtons.

Testet i sig kan inte ändra statusen på dina gener, men det kan göra dig medveten om alla möjligheter du har att förlänga ditt liv, eftersom många sjukdomar också har en miljökomponent i sin utveckling.

Litteratur:

1. Collins FS, McKusick VA. Implications of the Human Genome Project for Medical Science. JAMA. 2001;285(5):540–544. doi:10.1001/jama.285.5.540.
2. Bin-Jumah MN, Nadeem MS, Gilani SJ, Al-Abbasi FA, Ullah I, Alzarea SI, Ghoneim MM, Alshehri S, Uddin A, Murtaza BN, Kazmi I. Genes and Longevity of Lifespan. Int. J. Mol. Sci. 23:1499. doi: 10.3390/ijms23031499. 
3. Sebastiani P, Solovieff N, Dewan AT, Walsh KM, Puca A, Hartley SW, Melista E, Andersen S, Dworkis DA, Wilk JB, Myers RH, Steinberg MH, Montano M, Baldwin CT, Hoh J, Perls TT. Genetic signatures of exceptional longevity in humans. PLoS One. 7:e29848. doi: 10.1371/journal.pone.0029848. 
4. Martins R, Lithgow GJ, Link W. Long live FOXO: unraveling the role of FOXO proteins in aging and longevity. Aging Cell. 15:196-207. doi: 10.1111/acel.12427. 
5. Stitt TN, Drujan D, Clarke BA, Panaro F, Timofeyva Y, Kline WO, Gonzalez M, Yancopoulos GD, Glass DJ (2004) The IGF‐1/PI3K/Akt pathway prevents expression of muscle atrophy‐induced ubiquitin ligases by inhibiting FOXO transcription factors. Mol. Cell 14, 395–403. doi: 10.1016/s1097-2765(04)00211-4.
6. Warr MR, Binnewies M, Flach J, Reynaud D, Garg T, Malhotra R, Debnath J, Passegue E (2013) FOXO3A directs a protective autophagy program in haematopoietic stem cells. Nature 494, 323–327. doi: 10.1038/nature11895.
7. Kume S, Uzu T, Horiike K, Chin‐Kanasaki M, Isshiki K, Araki S, Sugimoto T, Haneda M, Kashiwagi A, Koya D (2010) Calorie restriction enhances cell adaptation to hypoxia through Sirt1‐dependent mitochondrial autophagy in mouse aged kidney. J. Clin. Invest. 120, 1043–1055. doi: 10.1172/JCI41376.
8. Sanese P, Forte G, Disciglio V, Grossi V, Simone C. FOXO3 on the Road to Longevity: Lessons From SNPs and Chromatin Hubs. Comput Struct Biotechnol J. 17:737-745. doi: 10.1016/j.csbj.2019.06.011. 
9. Boyd-Kirkup J.D., Green C.D., Wu G., Wang D., Han J.D. Epigenomics and the regulation of aging. Epigenomics. 5:205–227. doi: 10.2217/epi.13.5.
10. Maier B., Gluba W., Bernier B., Turner T., Mohammad K., Guise T., Sutherland A., Thorner M., Scrable H. Modulation of mammalian life span by the short isoform of p53. Genes Dev. 18:306–319. doi: 10.1101/gad.1162404.
11. Yoshizaki T., Schenk S., Imamura T., Babendure J.L., Sonoda N., Bae E.J., Oh D.Y., Lu M., Milne J.C., Westphal C., et al. SIRT1 inhibits inflammatory pathways in macrophages and modulates insulin sensitivity. Am. J. Physiol. Metab. 298:E419–E428. doi: 10.1152/ajpendo.00417.2009.
12. Bernier M., Paul R.K., Martin-Montalvo A., Scheibye-Knudsen M., Song S., He H.-J., Armour S.M., Hubbard B., Bohr V.A., Wang L., et al. Negative Regulation of STAT3 Protein-mediated Cellular Respiration by SIRT1 Protein. J. Biol. Chem. 286:19270–19279. doi: 10.1074/jbc.M110.200311.
13. Satoh A., Brace C.S., Rensing N., Cliften P., Wozniak D.F., Herzog E., Yamada K.A., Imai S.-I. Sirt1 Extends Life Span and Delays Aging in Mice through the Regulation of Nk2 Homeobox 1 in the DMH and LH. Cell Metab. 18:416–430. doi: 10.1016/j.cmet.2013.07.013.
14. Mills K.F., Yoshida S., Stein L.R., Grozio A., Kubota S., Sasaki Y., Redpath P., Migaud M.E., Apte R.S., Uchida K., et al. Long-Term Administration of Nicotinamide Mononucleotide Mitigates Age-Associated Physiological Decline in Mice. Cell Metab. 24:795–806. doi: 10.1016/j.cmet.2016.09.013.
15. Amano H., Chaudhury A., Rodriguez-Aguayo C., Lu L., Akhanov V., Catic A., Popov Y.V., Verdin E., Johnson H., Stossi F., et al. Telomere Dysfunction Induces Sirtuin Repression that Drives Telomere-Dependent Disease. Cell Metab. 29:1274–1290.e9. doi: 10.1016/j.cmet.2019.03.001.
16. Mahley RW, Rall SC Jr. Apolipoprotein E: far more than a lipid transport protein. Annu. Rev. Genomics Hum. Genet. 2000;1:507-37. doi: 10.1146/annurev.genom.1.1.507.
17.  Ewbank DC. The APOE gene and differences in life expectancy in Europe. J Gerontol. A. Biol. Sci. Med. Sci. 59(1):16-20. doi: 10.1093/gerona/59.1.b16.  
18. Song Y., Stampfer M.J., Liu S. Meta-Analysis: Apolipoprotein E Genotypes and Risk for Coronary Heart Disease. Ann. Intern. Med. 2004;141:137–147. doi: 10.7326/0003-4819-141-2-200407200-00013.
19. Fullerton SM, Clark AG, Weiss KM, Nickerson DA, Taylor SL, Stengârd JH, Salomaa V, Vartiainen E, Perola M, Boerwinkle E, Sing CF. Apolipoprotein E variation at the sequence haplotype level: implications for the origin and maintenance of a major human polymorphism. Am. J. Hum. Genet. 67(4):881-900. doi: 10.1086/303070.
20. Kulminski AM, Arbeev KG, Culminskaya I, Arbeeva L, Ukraintseva SV, Stallard E, Christensen K, Schupf N, Province MA, Yashin AI. Age, gender, and cancer but not neurodegenerative and cardiovascular diseases strongly modulate systemic effect of the Apolipoprotein E4 allele on lifespan. PLoS Genet. 10:e1004141. doi: 10.1371/journal.pgen.1004141.
21. Garatachea N, Emanuele E, Calero M, Fuku N, Arai Y, Abe Y, Murakami H, Miyachi M, Yvert T, Verde Z, Zea MA, Venturini L, Santiago C, Santos-Lozano A, Rodríguez-Romo G, Ricevuti G, Hirose N, Rábano A, Lucia A. ApoE gene and exceptional longevity: Insights from three independent cohorts. Exp. Gerontol. 53:16-23. doi: 10.1016/j.exger.2014.02.004.