La recherche sur la longévité est passée de la marge au courant dominant. Une poignée de scientifiques mènent des travaux sérieux sur les raisons pour lesquelles nous vieillissons et sur ce qui peut être fait, le cas échéant, pour y remédier. Leurs approches vont de l'épigénétique à l'autophagie en passant par des essais cliniques sur les médicaments, et ils ne s'accordent pas tous sur les réponses.
Voici un aperçu de dix chercheurs qui gagnent à être connus, de ce qu'ils étudient et de l'état actuel des preuves.
10 Pionniers de la Recherche sur la Longévité
Judith Campisi (1948–2024)
Institution: Buck Institute for Research on Aging
Spécialité : Sénescence cellulaire, SASP
Campisi a pour l'essentiel construit l'argumentaire scientifique en faveur de la sénescence cellulaire comme moteur central du vieillissement. Les cellules sénescentes sont des cellules qui cessent de se diviser mais refusent de mourir – elles s'accumulent avec l'âge et sécrètent un cocktail de signaux inflammatoires collectivement connus sous le nom de SASP (Senescence-Associated Secretory Phenotype ou phénotype sécrétoire associé à la sénescence).
Son article de 2008 caractérisant le SASP a fourni le lien mécanique entre les cellules sénescentes et l'inflammation chronique – un moteur majeur des maladies liées à l'âge (3). Elle a également cofondé Unity Biotechnology, qui mène des essais cliniques sur des médicaments conçus pour éliminer les cellules sénescentes (les sénolytiques).
L'héritage de Campisi traverse la majeure partie du domaine sénolytique actuel. Les essais humains n'en sont qu'à leurs débuts, mais les études animales montrent systématiquement que l'élimination des cellules sénescentes améliore la fonction physique et la durée de vie.
Nir Barzilai
Institution: Albert Einstein College of Medicine
Spécialité : Centenaires, metformine
Barzilai a passé des années à étudier les centenaires – les personnes qui vivent au-delà de 100 ans – pour tenter de comprendre ce que leur biologie a en commun. Ses travaux ont identifié des modèles dans la signalisation de l'IGF-1 et le métabolisme des lipides qui pourraient conférer une protection contre les maladies liées à l'âge.
Il est également le chercheur principal de l'essai TAME (Targeting Aging with Metformin), qui vise à tester si la metformine – un médicament bien établi contre le diabète – peut retarder l'apparition de maladies liées à l'âge chez les adultes plus âgés non diabétiques. TAME est remarquable car il s'agit de l'un des premiers essais cliniques conçus pour cibler le vieillissement lui-même en tant que critère d'évaluation principal, plutôt qu'une seule maladie (4).
La metformine agit en partie en activant l'AMPK et en supprimant mTOR – des voies impliquées dans la détection des nutriments et la maintenance cellulaire. Reste à savoir si elle peut prolonger l'espérance de vie en bonne santé chez les adultes plus âgés et sains, ce que l'essai devra confirmer.
Ana Maria Cuervo
Institution: Albert Einstein College of Medicine
Spécialité : Autophagie médiée par les chaperonnes (CMA)
Cuervo est une experte de premier plan en CMA, une forme sélective d'autophagie qui élimine les protéines endommagées de manière individuelle. La CMA décline avec l'âge, en particulier dans les neurones, contribuant au risque de maladies neurodégénératives (5).
La restauration de la CMA dans les modèles animaux améliore la résilience cellulaire, bien que la transposition en thérapie humaine en soit encore à ses débuts.
Morgan Levine
Institution: Yale (formerly), now Altos Labs
Spécialité : Mesure de l'âge biologique
Le travail de Levine se situe à l'intersection de la bio-informatique et de la biologie du vieillissement. Elle a développé PhenoAge – une horloge épigénétique qui estime l'âge biologique d'une personne à partir des profils de méthylation de l'ADN sanguin, combinés à des biomarqueurs cliniques comme le glucose, l'albumine et la protéine C-réactive.
Le travail de Levine se situe à l'intersection de la bio-informatique et de la biologie du vieillissement. Elle a développé PhenoAge – une horloge épigénétique qui estime l'âge biologique d'une personne à partir des profils de méthylation de l'ADN sanguin, combinés à des biomarqueurs cliniques comme le glucose, l'albumine et la protéine C-réactive.
La promesse plus large des horloges épigénétiques est qu'elles pourraient servir d'indicateurs dans les essais sur la longévité, donnant aux chercheurs un moyen de mesurer le taux de vieillissement sans attendre des décennies pour obtenir des critères d'évaluation de la mortalité.
Joan Mannick
Institution: resTORbio
Spécialité : Inhibition de mTOR, vieillissement immunitaire
Mannick a mené certains des premiers essais contrôlés randomisés testant si les médicaments ciblant les voies du vieillissement peuvent réellement améliorer la santé chez les humains plus âgés. Sa spécialité : mTOR – un régulateur central de la croissance cellulaire et du métabolisme.
Dans un essai de 2014, des volontaires âgés ayant reçu un inhibiteur de mTOR (évérolimus/RAD001) pendant six semaines ont montré une amélioration d'environ 20 % de leur réponse au vaccin contre la grippe – un signe d'amélioration de la fonction immunitaire (7). Un suivi en 2018 a montré qu'une combinaison d'inhibiteurs de TORC1 à faible dose réduisait de manière significative les taux d'infection chez les adultes plus âgés sur une période d'un an (8).
Il s'agit de l'un des rares essais randomisés publiés ciblant directement la biologie du vieillissement chez l'homme. Les effets étaient modestes et d'autres essais sont nécessaires, mais ils établissent la preuve de concept que les médicaments de la classe de la rapamycine peuvent affecter la biologie liée au vieillissement chez l'homme.
Lecture associée:
Satchidananda (Satchin) Panda
Institution: Salk Institute
Spécialité : Rythmes circadiens, alimentation limitée dans le temps
Le travail de Panda est centré sur l'horloge biologique – plus précisément sur la façon dont la restriction de l'alimentation à une fenêtre cohérente de 8 à 12 heures chaque jour (alimentation limitée dans le temps, ou TRE) peut améliorer la santé métabolique, indépendamment de ce que vous mangez.
Ses études animales ont montré que les souris consommant le même nombre de calories dans une fenêtre de temps restreinte étaient protégées contre l'obésité, le diabète et les maladies hépatiques par rapport aux souris s'alimentant librement. Cet effet passe par la régulation circadienne de mTOR, de l'AMPK et de l'expression des gènes métaboliques.
Des essais pilotes humains sur l'alimentation limitée dans le temps ont montré des améliorations de la pression artérielle, de la glycémie et des marqueurs inflammatoires dans diverses populations. Cependant, la plupart des études humaines à ce jour sont de petite envergure et les effets à long terme sur les critères d'évaluation du vieillissement restent à établir dans le cadre de grands essais cliniques (9).
Steve Horvath
Institution: Altos Labs
Spécialité : Horloges épigénétiques
Horvath a créé l'horloge épigénétique originale – publiée en 2013, elle utilisait les profils de méthylation de l'ADN de 353 sites spécifiques à travers le génome pour prédire l'âge biologique de n'importe quel tissu ou type de cellule avec une précision saisissante. Elle reste l'un des outils les plus cités dans la recherche sur le vieillissement.
Son horloge fonctionne parce que les profils de méthylation sur des sites spécifiques changent de manière prévisible avec l'âge. Lorsque l'âge biologique avance plus vite que l'âge chronologique – un phénomène appelé accélération de l'âge –, cela est corrélé à un risque de maladie et à une mortalité plus élevés.
Horvath est aujourd'hui chez Altos Labs, une entreprise axée sur la reprogrammation cellulaire – l'idée de réinitialiser l'horloge épigénétique en activant partiellement les mêmes gènes (les facteurs de Yamanaka) qui retransforment les cellules adultes en cellules souches. Ce travail en est encore principalement au stade des modèles animaux, l'application humaine étant prévue dans plusieurs années (10).
Voir aussi:
Cynthia Kenyon
Institution: Calico Life Sciences
Spécialité : Génétique de la signalisation de l'IGF-1
La découverte de Kenyon en 1993 a fait date : une seule mutation du gène daf-2 chez les vers C. elegans a doublé leur durée de vie. Ce gène est l'équivalent chez le ver du récepteur de l'insuline/IGF-1 – et cela a ouvert l'idée que le vieillissement n'est pas seulement une détérioration inévitable, mais un processus biologique régulé qui peut être génétiquement modifié.
Le facteur de transcription en aval, DAF-16 (apparenté aux protéines FOXO chez les mammifères), s'est révélé être un régulateur principal de la résistance au stress, de la fonction immunitaire et de la longévité. Ses travaux ont établi la voie insuline/IGF-1 comme l'une des voies liées au vieillissement les plus conservées à travers les espèces.
Kenyon est aujourd'hui chez Calico, où elle travaille à la compréhension du vieillissement au niveau moléculaire. Les recherches sont pour la plupart exclusives, mais ses travaux fondateurs sur la signalisation de l'IGF-1 continuent d'éclairer chaque étude s'intéressant à la détection des nutriments et à la longévité (11).
David Sinclair
Institution: Paul F. Glenn Center for Biology of Aging Research, Harvard Medical School
Spécialité : Épigénétique, sirtuines, métabolisme du NAD⁺
Voies clés : Sirtuines, NAD⁺, mTOR, AMPK
Le laboratoire de Sinclair travaille sur l'idée que le vieillissement est principalement un problème épigénétique – non pas tant une accumulation de mutations génétiques, mais une perte de la façon dont les gènes sont lus et exprimés au fil du temps. Il est surtout connu pour ses travaux sur les sirtuines, une famille de protéines qui dépendent du NAD⁺ pour réguler la réparation cellulaire et les réponses au stress.
Son laboratoire a montré dans des modèles animaux que l'augmentation des niveaux de NAD⁺ peut améliorer les marqueurs de la santé métabolique, mais les preuves directes de longévité chez l'homme sont encore limitées. Des essais humains sur les précurseurs du NAD⁺ sont en cours, et Sinclair a coécrit une revue majeure en 2024 dans Cell Metabolism résumant les preuves cliniques actuelles pour les composés ciblant les caractéristiques du vieillissement (1).
Il est également le scientifique le plus visible publiquement dans ce domaine. Son livre à succès Lifespan, ses fréquentes apparitions dans les médias et son régime personnel de suppléments ouvertement partagé ont fait découvrir la science de la longévité à des millions de personnes. Cette visibilité a suscité des débats parmi ses pairs. Ses premiers travaux sur le resvératrol ont été confrontés à des difficultés de reproductibilité par d'autres laboratoires. En 2023, un différend concernant les données de reprogrammation épigénétique a attiré l'attention du public de manière inhabituelle au sein de la communauté des chercheurs. Certains chercheurs se sont demandé si ses affirmations publiques reflétaient systématiquement le rythme des preuves cliniques.
Les contributions fondamentales de Sinclair à la biologie des sirtuines et au vieillissement épigénétique restent largement citées. Le débat plus large autour de ses travaux reflète une tension que l'ensemble du domaine de la longévité s'efforce de gérer : comment communiquer de manière responsable sur la science émergente lorsque la biologie progresse plus rapidement que ce que les essais cliniques ne peuvent confirmer.
Lecture associée:
- Nicotinamide Mononucleotide (NMN), Perspective d'un Clinicien
- Quand et comment devez-vous prendre du NMN?
Valter Longo
Institution: USC Longevity Institute
Spécialité : Restriction diététique, jeûne, détection des nutriments
Voies clés : IGF-1, mTOR, autophagie
Longo a passé des décennies à étudier comment ce que vous mangez – et quand – affecte le vieillissement des cellules. Son laboratoire a développé le Fasting-Mimicking Diet (FMD) : un protocole hypocalorique qui active bon nombre des mêmes voies cellulaires que le jeûne à l'eau, sans la restriction extrême.
Un mécanisme clé est la suppression de l'IGF-1. Des signaux d'IGF-1 plus faibles indiquent à l'organisme de passer en mode maintenance, activant l'autophagie – le processus de nettoyage interne de la cellule. Il a été démontré que cela prolonge la durée de vie chez la levure, les vers, les souris et de multiples modèles animaux.
Chez l'homme, le groupe de Longo a publié un essai clinique randomisé montrant que des cycles périodiques de FMD réduisaient les marqueurs du risque de maladie métabolique, notamment la glycémie et les marqueurs inflammatoires, chez des adultes généralement sains (2). Il s'agit de l'un des essais sur la longévité d'origine alimentaire les plus solides disponibles chez l'homme.
Voir aussi:
Le Début d'une Nouvelle Ère
Il y a une génération, prolonger la durée de vie humaine relevait de la science-fiction. Aujourd'hui, les voies du vieillissement sont cartographiées au niveau moléculaire, les interventions ciblant mTOR et la signalisation métabolique progressent à travers des essais humains, et l'âge biologique peut être mesuré avec une précision croissante. Cela représente un changement fondamental. Le domaine ne se contente plus de décrire le vieillissement ; il s'articule autour de lui. Aucune percée unique ne résoudra ce qui est en fin de compte un problème systémique, mais des stratégies stratifiées fondées sur la santé mitochondriale, la détection des nutriments, la réparation cellulaire et la régulation épigénétique convergent vers quelque chose de cohérent. La question posée par la science de la longévité a changé. Il ne s'agit plus de savoir si le vieillissement peut être influencé. Il s'agit de savoir avec quelle précision, à quel stade précoce et à quel point nous pouvons le faire.
Sources Littéraires
- Guarente L, Sinclair DA, Kroemer G. (2024). Human trials exploring anti-aging medicines. Cell Metabolism, 40(1), 15-31. PubMed
- Wei M, Brandhorst S, Shelehchi M, et al. (2017). Fasting-mimicking diet and markers/risk factors. Sci Transl Med. PubMed
- Coppé JP, et al. (2008). The senescence-associated secretory phenotype. Annu Rev Pathol. PubMed
- Barzilai N, et al. (2016). Metformin as a tool to target aging. Cell Metabolism. PubMed
- Bourdenx M, et al. (2021). Chaperone-mediated autophagy. Cell. PubMed
- Levine ME, et al. (2018). An epigenetic biomarker of aging. Aging. PubMed
- Mannick JB, et al. (2014). mTOR inhibition improves immune function. Sci Transl Med. PubMed
- Mannick JB, et al. (2018). TORC1 inhibition enhances immune function. Sci Transl Med. PubMed
- Lowe DA, et al. (2020). Effects of time-restricted eating. JAMA Intern Med. PubMed
- Horvath S. (2013). DNA methylation age. Genome Biol. PubMed
- Kenyon C, et al. (1993). A C. elegans mutant that lives twice as long. Nature. PubMed
Image credit: Editorial composite inspired by modern longevity science.
