Ποια γονίδια συνδέονται με τη μακροζωία;

Η χαρτογράφηση του ανθρώπινου γονιδιώματος, ή το πρόγραμμα ανθρώπινου γονιδιώματος, είχε ως αποτέλεσμα να έχουμε πρόσβαση στη βάση δεδομένων που περιέχει όλα τα ανθρώπινα γονίδια σε μια λίστα. Το πρότζεκτ, το οποίο χρειάστηκε 13 χρόνια για να ολοκληρωθεί, άνοιξε πάρα πολλές δυνατότητες για στοχευμένη προσωπική ιατρική (1). Αποκάλυψε επίσης ένα σύνολο γονιδίων που εμπλέκονται σε βασικές ανθρώπινες λειτουργίες, ασθένειες και φυσιολογικές διεργασίες.

Μια από αυτές τις διαδικασίες είναι η γήρανση, η οποία χαρακτηρίζεται από χαμηλότερα επίπεδα ενέργειας, μείωση της σωματικής δραστηριότητας και μεγαλύτερο κίνδυνο για την εμφάνιση διαφόρων ασθενειών (2). Όλα αυτά συμβαίνουν μέσω ενός καταρράκτη επιμέρους αντιδράσεων μέσα στα κύτταρά μας, οι οποίες οδηγούν σε αλλαγές κάθε φορά που τα κύτταρά μας πολλαπλασιάζονται. Τελικά, τα κύτταρα αρχίζουν να χάνουν τις ικανότητές τους να εκτελούν ορισμένες λειτουργίες και το σώμα μας το εκδηλώνει ως γήρανση. Διάφορες επιστημονικές μέθοδοι, μαζί με το πρόγραμμα γονιδιώματος, μας δίνουν τη δυνατότητα να εντοπίσουμε ξεκινά τη "γήρανση" στο κύτταρο και πώς μπορούμε ενδεχομένως να το στοχεύσουμε. Όπως συμβαίνει με τα πάντα στα κύτταρα, γνωρίζουμε ότι η αρχή βρίσκεται μέσα στο DNA μας, δηλαδή στα γονίδια μας.

Οι μέθοδοι που χρησιμοποιήθηκαν για τον προσδιορισμό του ανθρώπινου γονιδιώματος έδωσαν επίσης τη δυνατότητα στους επιστήμονες να συνεχίσουν το πρότζεκτ σε άτομα χρόνια μετά. Σήμερα, μπορούμε να αναλύσουμε τις ποσότητες ορισμένων γονιδίων που διαθέτουμε και να τα συγκρίνουμε σε καταστάσεις υγείας ή ασθένειας. Μπορούμε επίσης να τα συγκρίνουμε μεταξύ διαφορετικών πολιτισμικών και γεωγραφικών ομάδων, καθώς και ηλικιών. Τα νεότερα άτομα έχουν διαφορετική ποσότητα ορισμένων γονιδίων από τα μεγαλύτερα.

Με αυτόν ακριβώς τον τρόπο ανακαλύφθηκαν διάφορα γονίδια που συνδέονται με τη μακροζωία. Πολλές οικογενειακές μελέτες έδειξαν ότι η μακροζωία μπορεί να κληρονομηθεί από γενιά σε γενιά σε ποσοστό περίπου 40% (3). Το υπόλοιπο 60% οφείλεται σε περιβαλλοντικούς παράγοντες και στον τρόπο ζωής, αλλά το 40% εξακολουθεί να είναι ένα σημαντικό ποσοστό. Αυτό οδήγησε στην ανακάλυψη αρκετών γονιδίων και των προϊόντων τους, τα οποία συνδέονται με το γεγονός ότι ορισμένα άτομα ζουν ενδεχομένως περισσότερο από άλλα (2).

Ορισμένα από αυτά τα γονίδια συνδέονται με την ίδια τη διαδικασία πολλαπλασιασμού των κυττάρων, και ορισμένα σχετίζονται περισσότερο με τον έλεγχο των βλαβών που εκτελούν τα κύτταρα υπό συνθήκες στρες. Ακολουθεί μια λίστα όλων αυτών:

FOXO

Ένα από τα πιο γνωστά και αναγνωρίσιμα γονίδια/ένζυμα που σχετίζονται με τη γήρανση είναι το FOXO, το οποίο σημαίνει "Forkhead box 0". Είναι προϊόν του γονιδίου daf16 και λειτουργεί ως μεταγραφικός παράγοντας (4). Η μεταγραφή είναι μια διαδικασία κατά την οποία τα γράμματα του DNA μεταγράφονται σε γράμματα mRNA, καταλήγοντας τελικά σε μια πρωτεΐνη. Ο ρόλος των μεταγραφικών παραγόντων είναι να "κάθονται" πάνω σε ορισμένα τμήματα του DNA και να κάνουν ορισμένα γονίδια να μεταγραφούν (να εκφραστούν). Ο FOXO δεν είναι ο μοναδικός μεταγραφικός παράγοντας στο κύτταρο, αλλά συμμετέχει στη ρύθμιση πολλών κυτταρικών διεργασιών μέσω του ρόλου του, όπως:

• σηματοδότηση της ινσουλίνης και του αυξητικού παράγοντα ινσουλίνης,
  
• αντίσταση στο οξειδωτικό στρες και στις βλάβες,
  
• απόπτωση ή προγραμματισμένος κυτταρικός θάνατος,
  
• ανάπτυξη βλαστικών κυττάρων,
  
• ανοσία,
  
• μεταβολισμός.
  

Η συμμετοχή του FOXO στη γήρανση και τη μακροζωία έχει ήδη μελετηθεί σε ζωικά μοντέλα, όπως στον πολύποδα Hydra vulgaris, στο σκουλήκι Caenorhabditis elegans και στη μύγα των φρούτων Drosophila melanogaster. Οι μελέτες αυτές έδειξαν μεγάλες δυνατότητες συμμετοχής της FOXO στη γήρανση, όπου βρέθηκαν μειωμένες ποσότητες FOXO σε ηλικιωμένα άτομα.

Ωστόσο, στα θηλαστικά, όπως τα ποντίκια και οι άνθρωποι, η ιστορία είναι λίγο πιο περίπλοκη. Τα θηλαστικά έχουν 4 διαφορετικές ισομορφές του FOXO που εκφράζονται, FOXO1, 3, 4 και 6, οι οποίες εκφράζονται σε διαφορετικούς ιστούς, με ελαφρώς διαφορετικές λειτουργίες, που δεν είναι ακόμη πλήρως γνωστές. Μελέτες που πραγματοποιήθηκαν σε ποντίκια δείχνουν ότι η FOXO είναι πολύ σημαντική στην έμμεση ρύθμιση της μυϊκής αποδόμησης (5), της αυτοφαγίας (6) και της ανάπτυξης της νόσου του Πάρκινσον (7), και στις περισσότερες περιπτώσεις ήταν η ισομορφή FOXO3. Δεδομένης της γενετικής ομοιότητας μεταξύ ποντικιών και ανθρώπων, αυτό αποκάλυψε μεγάλο κλινικό ενδιαφέρον για το FOXO (και συγκεκριμένα το FOXO3 (8)) στον άνθρωπο, το οποίο θα οδηγήσει σύντομα σε πολλές κλινικές μελέτες σε ανθρώπους που αποκαλύπτουν το FOXO ως πιθανό θεραπευτικό και αντιγηραντικό στόχο.

p53

Η αναφορά στην αντιγραφή και τη σταθερότητα των κυττάρων δεν μπορεί να γίνει χωρίς την αναφορά στην p53, ή αλλιώς την πρωτεΐνη 53 που καταστέλλει τον όγκο. Κωδικοποιείται από το γονίδιο που φέρει το ίδιο όνομα, η p53 ρυθμίζει διάφορες φάσεις του κυτταρικού πολλαπλασιασμού, ελέγχει τη σταθερότητα του γονιδιώματος, και τελικά καταστέλλει την ανάπτυξη του καρκίνου, σταματώντας την ανεξέλεγκτη και ταχεία κυτταρική διαίρεση. Επίσης, μια άλλη λειτουργία της p53 είναι η πρόληψη των βλαβών στο DNA, που είναι μια από τις αιτίες της αστάθειας του γονιδιώματος, του κυτταρικού θανάτου, και η οποία τελικά καθορίζει τη διάρκεια ζωής του κυττάρου (9).

Με αυτές τις λειτουργίες φαίνεται εύλογο η p53 να εμπλέκεται σε μεγάλο βαθμό στη μακροζωία, και πράγματι έτσι είναι. Μια πληθώρα μελετών έχει δείξει ότι η p53 εμπλέκεται στη μακροζωία σε πρότυπους οργανισμούς όπως τα ποντίκια, οι μύγες, τα σκουλήκια, αλλά και οι άνθρωποι. Σε όλα τα θηλαστικά, η p53 ελέγχει την κατάλληλη ποσότητα κυτταρικής διαίρεσης για την αναγέννηση του οργανισμού, αλλά και για την αποφυγή υπερβολικής διαίρεσης που θα οδηγούσε στην ανάπτυξη καρκίνου (10). Φαίνεται ότι ο σημαντικότερος ρόλος του p53 στη γήρανση και τη μακροζωία είναι η καταστολή της ανάπτυξης όγκων από νεαρή ηλικία και καθ' όλη τη διάρκεια της ζωής.

Sirtuins (SIRTs)

Οι σιρτουίνες είναι μια οικογένεια πρωτεϊνών που συνδέονται έμμεσα με τη ρύθμιση της γονιδιακής έκφρασης, της ακεραιότητας του γονιδιώματος, του κυτταρικού κύκλου, του κυτταρικού μεταβολισμού και της γονιδιακής αποσιώπησης. Οι σιρτουίνες λειτουργούν με τη βοήθεια του NAD+ ή νικοτιναμιδικού αδενινιδινουδινουκλεοτιδίου, και επηρεάζονται από την ποσότητα αυτού του μορίου στο κύτταρο (11).

Ως παράδειγμα της έμμεσης ρύθμισης της μακροζωίας των κυττάρων, οι σιρτουίνες ρυθμίζουν την έκφραση των πρωτεϊνών FOXO, καθώς και της p53 (12). Τα αυξημένα επίπεδα των σιρτουινών έχουν συνδεθεί με μεγαλύτερη διάρκεια ζωής σε όλους σχεδόν τους πρότυπους οργανισμούς, όπως τα ποντίκια, οι μύγες, η μαγιά και τα σκουλήκια. Αποδείχθηκε ότι η ζωή των θηλυκών ποντικών παρατάθηκε έως και 16% μετά την υπερέκφραση της ειδικής για τον εγκέφαλο SIRT1 (13).

Πρέπει να γίνουν κλινικές μελέτες σε ανθρώπινα πειραματόζωα, αλλά οι σιρτουίνες παρουσιάζουν πολλές δυνατότητες, ιδίως επειδή θα μπορούσαν να στοχευθούν με το μόριος από το οποίο εξαρτώνται, το NAD+. Δυστυχώς, το NAD+ δεν μπορεί να προσληφθεί από τον οργανισμό μέσω συμπληρώματος, αλλά η πρόδρομη ένωση του, το NMN ή μονονουκλεοτίδιο νικοτιναμίδης, μπορεί. Μελέτες έχουν ήδη δείξει ότι η εξωτερική συμπληρωματική χορήγηση NMN μειώνει τη βλάβη του DNA, τη συσσώρευση λίπους, την καρδιακή ανεπάρκεια και το μήκος των τελομερών σε ποντίκια, όλα μέσω του μονοπατιού SIRT (14, 15).

Απολιποπρωτεΐνη E (APOE)

Το γονίδιο APOE κωδικοποιεί την απολιποπρωτεΐνη Ε (APOE), η οποία δεσμεύει τα μόρια λίπους (λιπίδια) και τα μεταφέρει σε όλο το σώμα μας. Εκτός από αυτό, η APOE ρυθμίζει τα επίπεδα γλυκόζης στο αίμα, την καρδιαγγειακή υγεία και την ομοιόσταση των εγκεφαλικών κυττάρων (16). Υπάρχουν επίσης διαφορετικές πιθανές ισομορφές της APOE που μπορεί να έχει ένας άνθρωπος: APOE2, 3 και 4. Περίπου το 50% του παγκόσμιου πληθυσμού έχει την ισομορφή APOE3.

Σε αντίθεση με ορισμένα από τα άλλα γονίδια που κατονομάζονται σε αυτό το άρθρο, το APOE έχει ήδη αποδεδειγμένα συνδεθεί με τη μακροζωία σε ανθρώπινες μελέτες. Τα συμπεράσματα αυτών των μελετών ήταν τα εξής:

• Η APOE συμβάλλει έως και 3,5% στη συνολική διαδικασία γήρανσης (17),
  
• Η APOE4 έχει συνδεθεί με την εμφάνιση της νόσου του Alzheimer και τη γνωστική έκπτωση (18, 19),
  
• Τα άτομα που έχουν την ισομορφή APOE4 ζουν περίπου 4,2 χρόνια συντομότερα από άλλα άτομα που έχουν διαφορετικές ισομορφές (20),
  
• Η ύπαρξη της APOE2 ευνοεί τη μακροζωία σε σύγκριση με την APOE4, όπως έχει αποδειχθεί σε Ιάπωνες (21).
  

Παρόλο που γνωρίζουμε ήδη πολλά για την APOE, η ανάπτυξη στοχευμένων θεραπειών για την APOE βρίσκεται ακόμη υπό κατασκευή. Αυτό οφείλεται κυρίως στο γεγονός ότι η APOE εμπλέκεται σε τόσες πολλές διεργασίες που πρέπει πρώτα να κατανοήσουμε πώς η αλλαγή των ποσοτήτων της ενεργού APOE θα επηρέαζε κάθε μία από αυτές και ποιες θα ήταν οι κύριες συνέπειες.

Πώς μπορώ να ελέγξω την έκφραση των δικών μου γονιδίων;

Ένα από τα πιο ενδιαφέροντα και ωφέλιμα πράγματα που μπορείτε να κάνετε για τον εαυτό σας είναι να ελέγξετε ποια είναι η κατάσταση του γονιδιώματός σας. Είναι πολύ πιο εύκολο να το λες παρά να το κάνεις, αλλά ευτυχώς, έγινε τόσο δημοφιλές την τελευταία δεκαετία, που δεν θα χρειαστεί να πάτε πολύ μακριά για να βρείτε ένα εργαστήριο που το κάνει.

Τι μπορεί να κάνει η αλληλουχία του γονιδιώματός σας για εσάς; Θα αποκαλύψει αν έχετε μεταλλάξεις σε ορισμένα γονίδιά σας που θα μπορούσαν ενδεχομένως να είναι επικίνδυνες για την υγεία σας. Οι μεταλλάξεις μεταβάλλουν τη συμπεριφορά ενός γονιδίου, καθιστώντας όλες τις διαδικασίες που εκτελούν ελαφρώς διαφορετικές, γεγονός που μπορεί να έχει δυσμενείς επιπτώσεις στην ευημερία σας. Τα γονίδια που ελέγχουν την καταστολή των όγκων, όπως το p53, θα εξεταστούν περισσότερο. Μπορεί επίσης να δείξει αν έχετε προδιάθεση να αναπτύξετε κάποια άλλη ασθένεια εκτός από τον καρκίνο, όπως η νόσος του Αλτσχάιμερ ή η νόσος του Χάντινγκτον.

Η ίδια η εξέταση δεν μπορεί να αλλάξει την κατάσταση των γονιδίων σας, αλλά μπορεί να σας κάνει να συνειδητοποιήσετε όλες τις δυνατότητες που μπορείτε να κάνετε για να παρατείνετε τη ζωή σας, επειδή πολλές ασθένειες έχουν και περιβαλλοντική συνιστώσα στην ανάπτυξή τους.

Βιβλιογραφία:

1. Collins FS, McKusick VA. Implications of the Human Genome Project for Medical Science. JAMA. 2001;285(5):540–544. doi:10.1001/jama.285.5.540.
2. Bin-Jumah MN, Nadeem MS, Gilani SJ, Al-Abbasi FA, Ullah I, Alzarea SI, Ghoneim MM, Alshehri S, Uddin A, Murtaza BN, Kazmi I. Genes and Longevity of Lifespan. Int. J. Mol. Sci. 23:1499. doi: 10.3390/ijms23031499. 
3. Sebastiani P, Solovieff N, Dewan AT, Walsh KM, Puca A, Hartley SW, Melista E, Andersen S, Dworkis DA, Wilk JB, Myers RH, Steinberg MH, Montano M, Baldwin CT, Hoh J, Perls TT. Genetic signatures of exceptional longevity in humans. PLoS One. 7:e29848. doi: 10.1371/journal.pone.0029848. 
4. Martins R, Lithgow GJ, Link W. Long live FOXO: unraveling the role of FOXO proteins in aging and longevity. Aging Cell. 15:196-207. doi: 10.1111/acel.12427. 
5. Stitt TN, Drujan D, Clarke BA, Panaro F, Timofeyva Y, Kline WO, Gonzalez M, Yancopoulos GD, Glass DJ (2004) The IGF‐1/PI3K/Akt pathway prevents expression of muscle atrophy‐induced ubiquitin ligases by inhibiting FOXO transcription factors. Mol. Cell 14, 395–403. doi: 10.1016/s1097-2765(04)00211-4.
6. Warr MR, Binnewies M, Flach J, Reynaud D, Garg T, Malhotra R, Debnath J, Passegue E (2013) FOXO3A directs a protective autophagy program in haematopoietic stem cells. Nature 494, 323–327. doi: 10.1038/nature11895.
7. Kume S, Uzu T, Horiike K, Chin‐Kanasaki M, Isshiki K, Araki S, Sugimoto T, Haneda M, Kashiwagi A, Koya D (2010) Calorie restriction enhances cell adaptation to hypoxia through Sirt1‐dependent mitochondrial autophagy in mouse aged kidney. J. Clin. Invest. 120, 1043–1055. doi: 10.1172/JCI41376.
8. Sanese P, Forte G, Disciglio V, Grossi V, Simone C. FOXO3 on the Road to Longevity: Lessons From SNPs and Chromatin Hubs. Comput Struct Biotechnol J. 17:737-745. doi: 10.1016/j.csbj.2019.06.011. 
9. Boyd-Kirkup J.D., Green C.D., Wu G., Wang D., Han J.D. Epigenomics and the regulation of aging. Epigenomics. 5:205–227. doi: 10.2217/epi.13.5.
10. Maier B., Gluba W., Bernier B., Turner T., Mohammad K., Guise T., Sutherland A., Thorner M., Scrable H. Modulation of mammalian life span by the short isoform of p53. Genes Dev. 18:306–319. doi: 10.1101/gad.1162404.
11. Yoshizaki T., Schenk S., Imamura T., Babendure J.L., Sonoda N., Bae E.J., Oh D.Y., Lu M., Milne J.C., Westphal C., et al. SIRT1 inhibits inflammatory pathways in macrophages and modulates insulin sensitivity. Am. J. Physiol. Metab. 298:E419–E428. doi: 10.1152/ajpendo.00417.2009.
12. Bernier M., Paul R.K., Martin-Montalvo A., Scheibye-Knudsen M., Song S., He H.-J., Armour S.M., Hubbard B., Bohr V.A., Wang L., et al. Negative Regulation of STAT3 Protein-mediated Cellular Respiration by SIRT1 Protein. J. Biol. Chem. 286:19270–19279. doi: 10.1074/jbc.M110.200311.
13. Satoh A., Brace C.S., Rensing N., Cliften P., Wozniak D.F., Herzog E., Yamada K.A., Imai S.-I. Sirt1 Extends Life Span and Delays Aging in Mice through the Regulation of Nk2 Homeobox 1 in the DMH and LH. Cell Metab. 18:416–430. doi: 10.1016/j.cmet.2013.07.013.
14. Mills K.F., Yoshida S., Stein L.R., Grozio A., Kubota S., Sasaki Y., Redpath P., Migaud M.E., Apte R.S., Uchida K., et al. Long-Term Administration of Nicotinamide Mononucleotide Mitigates Age-Associated Physiological Decline in Mice. Cell Metab. 24:795–806. doi: 10.1016/j.cmet.2016.09.013.
15. Amano H., Chaudhury A., Rodriguez-Aguayo C., Lu L., Akhanov V., Catic A., Popov Y.V., Verdin E., Johnson H., Stossi F., et al. Telomere Dysfunction Induces Sirtuin Repression that Drives Telomere-Dependent Disease. Cell Metab. 29:1274–1290.e9. doi: 10.1016/j.cmet.2019.03.001.
16. Mahley RW, Rall SC Jr. Apolipoprotein E: far more than a lipid transport protein. Annu. Rev. Genomics Hum. Genet. 2000;1:507-37. doi: 10.1146/annurev.genom.1.1.507.
17.  Ewbank DC. The APOE gene and differences in life expectancy in Europe. J Gerontol. A. Biol. Sci. Med. Sci. 59(1):16-20. doi: 10.1093/gerona/59.1.b16.  
18. Song Y., Stampfer M.J., Liu S. Meta-Analysis: Apolipoprotein E Genotypes and Risk for Coronary Heart Disease. Ann. Intern. Med. 2004;141:137–147. doi: 10.7326/0003-4819-141-2-200407200-00013.
19. Fullerton SM, Clark AG, Weiss KM, Nickerson DA, Taylor SL, Stengârd JH, Salomaa V, Vartiainen E, Perola M, Boerwinkle E, Sing CF. Apolipoprotein E variation at the sequence haplotype level: implications for the origin and maintenance of a major human polymorphism. Am. J. Hum. Genet. 67(4):881-900. doi: 10.1086/303070.
20. Kulminski AM, Arbeev KG, Culminskaya I, Arbeeva L, Ukraintseva SV, Stallard E, Christensen K, Schupf N, Province MA, Yashin AI. Age, gender, and cancer but not neurodegenerative and cardiovascular diseases strongly modulate systemic effect of the Apolipoprotein E4 allele on lifespan. PLoS Genet. 10:e1004141. doi: 10.1371/journal.pgen.1004141.
21. Garatachea N, Emanuele E, Calero M, Fuku N, Arai Y, Abe Y, Murakami H, Miyachi M, Yvert T, Verde Z, Zea MA, Venturini L, Santiago C, Santos-Lozano A, Rodríguez-Romo G, Ricevuti G, Hirose N, Rábano A, Lucia A. ApoE gene and exceptional longevity: Insights from three independent cohorts. Exp. Gerontol. 53:16-23. doi: 10.1016/j.exger.2014.02.004.