De Onderzoekers van Levensduur

Onderzoek naar longevity is verschoven van de fringes naar de mainstream. Een handvol wetenschappers doet serieus werk naar waarom we verouderen en wat, als er al iets is, eraan gedaan kan worden. Hun benaderingen variëren van epigenetica tot autofagie tot klinische geneesmiddelentests, en ze zijn het niet allemaal eens over de antwoorden.

Hier is een blik op tien onderzoekers die de moeite waard zijn om te kennen, wat ze bestuderen, en waar het bewijs momenteel staat.

10 Pioniers in Longevity Onderzoek

Judith Campisi (1948–2024)

Instelling: Buck Institute for Research on Aging
Focus: Cellulaire senescentie, SASP

Campisi bouwde in wezen de wetenschappelijke basis voor het idee dat cellulaire senescentie een centrale drijfveer van veroudering is. Senescente cellen zijn cellen die stoppen met delen maar weigeren te sterven - ze hopen zich op met de leeftijd en scheiden een cocktail van ontstekingssignalen af die gezamenlijk bekend staan als de SASP (Senescence-Associated Secretory Phenotype).

Haar paper uit 2008 waarin de SASP werd gekarakteriseerd, leverde de mechanistische link tussen senescente cellen en chronische ontsteking - een belangrijke drijvende kracht achter leeftijdsgerelateerde ziekten (3). Ze was ook medeoprichter van Unity Biotechnology, dat klinische proeven uitvoert met geneesmiddelen die ontworpen zijn om senescente cellen te verwijderen (senolytica).

Campisi's nalatenschap loopt door het grootste deel van het senolytica veld dat vandaag bestaat. Klinische studies bij mensen staan nog in een vroeg stadium, maar dierstudies tonen consequent aan dat het verwijderen van senescente cellen de fysieke functie en de levensduur verbetert.

Nir Barzilai

Instelling: Albert Einstein College of Medicine
Focus: Honderdjarigen, metformine

Barzilai heeft jarenlang centenarians bestudeerd - mensen die ouder worden dan 100 - om te begrijpen wat hun biologie gemeen heeft. Zijn werk heeft patronen geïdentificeerd in IGF-1-signalisatie en lipidenmetabolisme die mogelijk bescherming bieden tegen leeftijdsgerelateerde ziekten.

Hij is ook de hoofdonderzoeker van de TAME-studie (Targeting Aging with Metformin), die wil testen of metformine - een goed gevestigd diabetesmedicijn - het ontstaan van leeftijdsgerelateerde ziekten kan vertragen bij oudere volwassenen zonder diabetes. TAME is opmerkelijk omdat het een van de eerste klinische studies is die veroudering zelf als primair eindpunt probeert te behandelen in plaats van één enkele ziekte (4).

Metformine werkt gedeeltelijk door AMPK te activeren en mTOR te onderdrukken - signaalroutes die betrokken zijn bij nutriëntdetectie en cellulair onderhoud. Of het de gezondheidsduur bij gezonde oudere volwassenen kan verlengen moet nog bevestigd worden door de studie.

Ana Maria Cuervo

Instelling: Albert Einstein College of Medicine
Focus: Chaperone-gemedieerde autofagie (CMA)

Cuervo is een toonaangevende expert in CMA, een selectieve vorm van autofagie die beschadigde eiwitten individueel verwijdert. CMA neemt af met de leeftijd, vooral in neuronen, wat bijdraagt aan het risico op neurodegeneratieve ziekten (5).

Het herstellen van CMA in diermodellen verbetert de cellulaire veerkracht, al staat de vertaling naar menselijke therapie nog in een vroeg stadium.

Morgan Levine

Instelling: Yale (formerly), now Altos Labs
Focus: Meting van biologische leeftijd

Levine’s werk bevindt zich op het snijpunt van bio-informatica en verouderingsbiologie. Ze ontwikkelde PhenoAge - een epigenetische klok die de biologische leeftijd van een persoon schat op basis van DNA-methyleringspatronen in het bloed, gecombineerd met klinische biomarkers zoals glucose, albumine en C-reactief proteïne.

Wat PhenoAge nuttig maakt is dat het sterfte- en ziekterisico beter voorspelt dan alleen chronologische leeftijd, en het is gevalideerd in grote populatiedatasets (6). Haar laboratorium heeft deze tools gebruikt om te meten hoe verschillende interventies - zoals veranderingen in voeding - de biologische leeftijd bij mensen verschuiven.

De bredere belofte van epigenetische klokken is dat ze kunnen dienen als meetinstrumenten in longevity-studies, waardoor onderzoekers een manier krijgen om de snelheid van veroudering te meten zonder tientallen jaren te moeten wachten op sterfte eindpunten.

Joan Mannick

Instelling: resTORbio
Focus: mTOR remming, veroudering van het immuunsysteem

Mannick voerde enkele van de vroegste gerandomiseerde gecontroleerde studies uit die testen of geneesmiddelen die verouderingsroutes targeten daadwerkelijk de gezondheid bij oudere mensen kunnen verbeteren. Haar focus: mTOR - een centrale regulator van celgroei en metabolisme.

In een studie uit 2014 vertoonden oudere vrijwilligers die zes weken lang een mTOR-remmer (everolimus/RAD001) kregen ongeveer een 20% betere respons op het griepvaccin — een teken van verbeterde immuunfunctie (7). Een vervolgstudie uit 2018 toonde aan dat een lage dosis TORC1-remmercombinatie het aantal infecties bij oudere volwassenen gedurende een jaar significant verminderde (8).

Dit behoren tot de weinige gepubliceerde gerandomiseerde studies die direct de biologie van veroudering bij mensen targeten. De effecten waren bescheiden en verdere studies zijn nodig, maar ze leveren wel een bewijs van concept dat geneesmiddelen uit de rapamycine klasse de met veroudering samenhangende biologie bij mensen kunnen beïnvloeden.

Gerelateerde lectuur:

• Rapamycine voor Longevity - Gebruik, Dosering en Bijwerkingen

Satchidananda (Satchin) Panda

Instelling: Salk Institute
Focus: Circadiane ritmes, tijdsgebonden eten

Panda’s werk richt zich op de biologische klok van het lichaam — specifiek hoe het beperken van eten tot een consistent venster van 8–12 uur per dag (time-restricted eating, of TRE) de metabole gezondheid kan verbeteren, onafhankelijk van wat je eet.

Zijn dierstudies toonden aan dat muizen die hetzelfde aantal calorieën aten binnen een beperkt tijdsvenster beschermd waren tegen obesitas, diabetes en leverziekte in vergelijking met muizen die vrij konden eten. Dit effect werkt via de circadiane regulatie van mTOR, AMPK en de expressie van metabole genen.

Pilotstudies bij mensen naar time-restricted eating hebben verbeteringen laten zien in bloeddruk, bloedsuiker en ontstekingsmarkers in verschillende populaties. De meeste studies bij mensen zijn tot nu toe echter klein, en de langetermijneffecten op verouderingsgerelateerde uitkomsten moeten nog worden vastgesteld in grote klinische studies (9).

Steve Horvath

Instelling: Altos Labs
Focus: Epigenetische klokken

Horvath creëerde de oorspronkelijke epigenetische klok — gepubliceerd in 2013 gebruikte die DNA-methylatiepatronen van 353 specifieke locaties in het genoom om de biologische leeftijd te voorspellen vanuit elk weefsel- of celtype, met opvallende nauwkeurigheid. Het blijft een van de meest geciteerde instrumenten in verouderingsonderzoek.

Zijn klok werkt omdat methylatiepatronen op specifieke locaties voorspelbaar veranderen met de leeftijd. Wanneer de biologische leeftijd sneller toeneemt dan de chronologische leeftijd — een fenomeen dat age acceleration wordt genoemd — correleert dit met een hoger risico op ziekte en sterfte.

Horvath werkt nu bij Altos Labs, een bedrijf dat zich richt op cellulaire herprogrammering — het idee om de epigenetische klok te resetten door gedeeltelijk dezelfde genen (Yamanaka-factoren) te activeren die volwassen cellen terug kunnen omzetten in stamcellen. Dit onderzoek bevindt zich momenteel nog voornamelijk in diermodellen, waarbij toepassingen bij mensen waarschijnlijk nog jaren op zich laten wachten (10).

Zie ook:

• Werken Leeftijdstests Echt?

Cynthia Kenyon

Instelling: Calico Life Sciences
Focus: IGF-1 signaleringsgenetica

Kenyon’s ontdekking uit 1993 was een mijlpaal: één enkele mutatie in het daf-2-gen bij C. elegans-wormen verdubbelde hun levensduur. Dit gen is het equivalent bij wormen van de insuline/IGF-1-receptor - en het opende het idee dat veroudering niet alleen onvermijdelijke achteruitgang is, maar een gereguleerd biologisch proces dat genetisch kan worden aangepast.

De downstream transcriptiefactor, DAF-16 (verwant aan FOXO-eiwitten bij zoogdieren), bleek een centrale regulator van stressbestendigheid, immuunfunctie en levensduur te zijn. Haar werk vestigde de insuline/IGF-1-route als een van de meest geconserveerde verouderingsgerelateerde pathways over verschillende soorten heen.

Kenyon werkt nu bij Calico, waar ze onderzoek doet naar veroudering op moleculair niveau. Het onderzoek is grotendeels proprietair, maar haar fundamentele werk rond IGF-1 signaleringsroutes blijft richtinggevend voor vrijwel elke studie die kijkt naar nutriëntdetectie en levensduur (11).

 

David Sinclair

Instelling: Paul F. Glenn Center for Biology of Aging Research, Harvard Medical School
Focus: Epigenetica, sirtuïnen, NAD⁺-metabolisme
Belangrijke pathways: Sirtuinen, NAD⁺, mTOR, AMPK

Sinclair’s lab werkt vanuit het idee dat veroudering voornamelijk een epigenetisch probleem is — niet zozeer een ophoping van genetische mutaties, maar een verlies van hoe genen in de loop van de tijd worden gelezen en tot expressie gebracht. Hij is vooral bekend om zijn werk rond sirtuïnen, een familie van eiwitten die afhankelijk zijn van NAD⁺ om cellulair herstel en stressreacties te regulerens.

Zijn lab heeft in diermodellen aangetoond dat het verhogen van NAD⁺-niveaus markers van metabole gezondheid kan verbeteren, maar direct bewijs voor levensduurverlenging bij mensen blijft voorlopig beperkt. Klinische studies bij mensen met NAD⁺-precursoren zijn momenteel gaande, en Sinclair was mede-auteur van een grote 2024-review in Cell Metabolism die het huidige klinische bewijs samenvat voor verbindingen die gericht zijn op de hallmarks of aging (1).

Hij is ook de meest publiek zichtbare wetenschapper in het veld. Zijn bestseller Lifespan, frequente mediaoptredens en het openlijk delen van zijn persoonlijke supplementenregime hebben miljoenen mensen kennis laten maken met de wetenschap van veroudering. Die zichtbaarheid heeft ook debat binnen het vakgebied veroorzaakt. Zijn vroege werk rond resveratrol kreeg te maken met reproduceerbaarheidsproblemen in andere laboratoria. In 2023 kreeg een geschil over epigenetische herprogrammeringsdata ongewoon veel publieke aandacht binnen de onderzoeksgemeenschap. Sommige onderzoekers hebben zich afgevraagd of zijn publieke uitspraken steeds in lijn zijn met het tempo waarmee klinisch bewijs zich daadwerkelijk ontwikkelt.

Sinclair’s kernbijdragen aan sirtuïnebiologie en epigenetische veroudering worden nog steeds breed geciteerd. Het bredere debat rond zijn werk weerspiegelt een spanningsveld waar het hele longevity-veld mee te maken heeft: hoe je op een verantwoorde manier communiceert over opkomende wetenschap wanneer de biologische inzichten sneller evolueren dan klinische studies ze kunnen bevestigen.

Gerelateerd lezen:

• Nicotinamide Mononucleotide (NMN), het Perspectief van een Klinisch Beoefenaar
• Wanneer en Hoe Moet Je NMN Innemen?

Valter Longo

Instelling: USC Longevity Institute
Focus: Voedingsrestrictie, vasten, nutriëntdetectie
Belangrijke pathways: IGF-1, mTOR, autofagie

Longo heeft decennialang bestudeerd hoe wat je eet – en wanneer – beïnvloedt hoe cellen verouderen. Zijn lab ontwikkelde het fasting-mimicking diet (FMD): een caloriearm protocol dat veel van dezelfde cellulaire pathways activeert als water vasten, maar zonder de extreme restrictie.

Een belangrijk mechanisme is IGF-1 onderdrukking. Lagere IGF-1-signalen geven het lichaam het signaal om over te schakelen naar een onderhoudsmodus, waarbij autofagie wordt geactiveerd - het interne opruimproces van de cel. Dit is aangetoond levensduur te verlengen in gist, wormen, muizen en meerdere diermodellen.

Bij mensen publiceerde de groep van Longo een gerandomiseerde klinische studie die aantoonde dat periodieke FMD-cycli markers van metabool ziekterisico verminderden, waaronder bloedglucose en ontstekingsmarkers, bij over het algemeen gezonde volwassenen (2). Dit behoort tot de sterkste dieet-gerelateerde longevity trials die bij mensen beschikbaar zijn.

Zie ook:

• De Rol van Autofagie in Gezondheid en Longevity

 

Het begin van een nieuw tijdperk

Een generatie geleden was het verlengen van de menselijke levensduur sciencefiction. Vandaag zijn verouderingsroutes op moleculair niveau in kaart gebracht, interventies die mTOR en metabole signalering beïnvloeden bewegen zich door klinische studies bij mensen, en biologische leeftijd kan met toenemende precisie worden gemeten. Dat vertegenwoordigt een fundamentele verschuiving. Het veld beschrijft veroudering niet langer alleen; het ontwerpt eromheen. Geen enkele doorbraak zal oplossen wat uiteindelijk een systeemprobleem is, maar gelaagde strategieën gebaseerd op mitochondriale gezondheid, nutriëntensignalering, cellulaire reparatie en epigenetische regulatie beginnen samen te komen tot iets coherents. De vraag die de levensduurscience stelt, is veranderd. Het gaat niet langer om de vraag óf veroudering beïnvloed kan worden. Het gaat erom hoe precies, hoe vroeg en hoe volledig we dat kunnen doen.

Referenties

1. Guarente L, Sinclair DA, Kroemer G. (2024). Human trials exploring anti-aging medicines. Cell Metabolism, 40(1), 15-31. PubMed
2. Wei M, Brandhorst S, Shelehchi M, et al. (2017). Fasting-mimicking diet and markers/risk factors. Sci Transl Med. PubMed
3. Coppé JP, et al. (2008). The senescence-associated secretory phenotype. Annu Rev Pathol. PubMed
4. Barzilai N, et al. (2016). Metformin as a tool to target aging. Cell Metabolism. PubMed
5. Bourdenx M, et al. (2021). Chaperone-mediated autophagy. Cell. PubMed
6. Levine ME, et al. (2018). An epigenetic biomarker of aging. Aging. PubMed
7. Mannick JB, et al. (2014). mTOR inhibition improves immune function. Sci Transl Med. PubMed
8. Mannick JB, et al. (2018). TORC1 inhibition enhances immune function. Sci Transl Med. PubMed
9. Lowe DA, et al. (2020). Effects of time-restricted eating. JAMA Intern Med. PubMed
10. Horvath S. (2013). DNA methylation age. Genome Biol. PubMed
11. Kenyon C, et al. (1993). A C. elegans mutant that lives twice as long. Nature. PubMed

Image credit: Editorial composite inspired by modern longevity science.