A investigação sobre a longevidade deixou de ser um tema marginal para se tornar mainstream. Um punhado de cientistas está a realizar um trabalho sério sobre o motivo pelo qual envelhecemos e sobre o que, a existir, pode ser feito a esse respeito. As suas abordagens vão da epigenética à autofagia, passando pelos ensaios clínicos de fármacos, e nem todos concordam quanto às respostas.
Eis um olhar sobre dez investigadores que vale a pena conhecer, o que estudam e em que ponto se encontra atualmente a evidência científica.
10 Pioneiros da Investigação sobre Longevidade
Judith Campisi (1948–2024)
Instituição: Buck Institute for Research on Aging
Foco: Senêscência celular, SASP
Foi Campisi quem, essencialmente, construiu o argumento científico para a senêscência celular como um dos principais motores do envelhecimento. As células senéscentes são células que deixam de se dividir mas se recusam a morrer - acumulam-se com a idade e secretam um cocktail de sinais inflamatórios coletivamente conhecido como SASP (Fenótipo Secretor Associado à Senéscência).
O seu artigo de 2008, que caracterizou o SASP, forneceu a ligação mecanística entre as células senéscentes e a inflamação crónica - um importante motor das doenças relacionadas com a idade (3). Foi também cofundadora da Unity Biotechnology, que realiza ensaios clínicos de fármacos concebidos para eliminar células senéscentes (senolíticos).
O legado de Campisi atravessa a maior parte do campo dos senolíticos que existe atualmente. Os ensaios em humanos ainda estão numa fase inicial, mas os estudos em animais mostram consistentemente que a remoção de células senéscentes melhora a função física e a esperança de vida.
Nir Barzilai
Instituição: Albert Einstein College of Medicine
Foco: Centenários, metformina
Barzilai passou anos a estudar centenários - pessoas que vivem mais de 100 anos - tentando perceber o que a sua biologia tem em comum. O seu trabalho identificou padrões na sinalização do IGF-1 e no metabolismo lipídico que podem conferir proteção contra doenças relacionadas com a idade.
É também o investigador principal do ensaio TAME (Targeting Aging with Metformin), que visa testar se a metformina - um fármaco antidiabético bem estabelecido - consegue atrasar o aparecimento de doenças relacionadas com a idade em adultos mais velhos não diabéticos. O TAME é notável por ser um dos primeiros ensaios clínicos concebidos para visar o próprio envelhecimento como objetivo primário, em vez de uma única doença (4).
A metformina atua, em parte, ativando a AMPK e suprimindo o mTOR - vias envolvidas na deteção de nutrientes e na manutenção celular. Só o ensaio poderá confirmar se consegue prolongar a esperança de vida saudável em adultos mais velhos saudáveis.
Ana Maria Cuervo
Instituição: Albert Einstein College of Medicine
Foco: Autofagia mediada por chaperonas (CMA)
Cuervo é uma das principais especialistas em CMA, uma forma seletiva de autofagia que remove proteínas danificadas individualmente. A CMA diminui com a idade, particularmente nos neurónios, contribuindo para o risco de doenças neurodegenerativas (5).
A restauração da CMA em modelos animais melhora a resiliência celular, embora a tradução para uma terapia humana ainda esteja numa fase inicial.
Morgan Levine
Instituição: Yale (anteriormente), atualmente na Altos Labs
Foco: Medição da idade biológica
O trabalho de Levine situa-se na interseção entre a bioinformática e a biologia do envelhecimento. Desenvolveu o PhenoAge - um relógio epigenético que estima a idade biológica de uma pessoa a partir de padrões de metilação do ADN no sangue, combinados com biomarcadores clínicos como a glicose, a albumina e a proteína C-reativa.
O que torna o PhenoAge útil é o facto de prever a mortalidade e o risco de doença melhor do que a idade cronológica isolada, tendo sido validado em grandes conjuntos de dados populacionais (6). O seu laboratório tem utilizado estas ferramentas para medir como várias intervenções - como alterações na dieta - alteram a idade biológica em humanos.
A promessa mais ampla dos relógios epigenéticos é que poderão servir como indicadores em ensaios de longevidade, dando aos investigadores uma forma de medir a taxa de envelhecimento sem terem de esperar décadas por desfechos de mortalidade.
Joan Mannick
Instituição: resTORbio
Foco: Inibição do mTOR, envelhecimento imunitário
Mannick conduziu alguns dos primeiros ensaios controlados e randomizados a testar se fármacos que visam vias do envelhecimento conseguem, de facto, melhorar a saúde em humanos mais velhos. O seu foco: mTOR - um regulador central do crescimento celular e do metabolismo.
Num ensaio de 2014, voluntários idosos que receberam um inibidor do mTOR (everolimus/RAD001) durante seis semanas apresentaram uma melhoria de cerca de 20% na resposta à vacina da gripe - um sinal de melhor função imunitária (7). Um estudo de seguimento em 2018 mostrou que uma combinação de inibidores do TORC1 em baixa dose reduziu significativamente as taxas de infeção em adultos mais velhos ao longo de um ano (8).
Estes estão entre os poucos ensaios randomizados publicados que visam diretamente a biologia do envelhecimento em humanos. Os efeitos foram modestos e são necessários mais ensaios, mas estabelecem a prova de conceito de que os fármacos da classe da rapamicina podem afetar a biologia relacionada com o envelhecimento em pessoas.
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Satchidananda (Satchin) Panda
Instituição: Salk Institute
Foco: Ritmos circadianos, alimentação com restrição horária
O trabalho de Panda centra-se no relógio biológico - concretamente, na forma como restringir a alimentação a uma janela diária consistente de 8 a 12 horas (alimentação com restrição horária, ou TRE) pode melhorar a saúde metabólica, independentemente do que se come.
Os seus estudos em animais mostraram que ratinhos que ingeriam o mesmo número de calorias numa janela horária restrita ficavam protegidos da obesidade, da diabetes e de doença hepática em comparação com ratinhos que comiam livremente. Este efeito atua através da regulação circadiana do mTOR, da AMPK e da expressão de genes metabólicos.
Ensaios-piloto em humanos com alimentação de restrição horária mostraram melhorias na pressão arterial, na glicemia e em marcadores inflamatórios em várias populações. No entanto, a maioria dos estudos em humanos realizados até agora é de pequena dimensão, e os efeitos a longo prazo em desfechos relacionados com o envelhecimento ainda têm de ser estabelecidos em grandes ensaios clínicos (9).
Steve Horvath
Instituição: Altos Labs
Foco: Relógios epigenéticos
Horvath criou o relógio epigenético original - publicado em 2013, utilizava padrões de metilação do ADN em 353 locais específicos do genoma para prever a idade biológica a partir de qualquer tecido ou tipo de célula, com uma precisão notável. Continua a ser uma das ferramentas mais citadas na investigação sobre o envelhecimento.
O seu relógio funciona porque os padrões de metilação em locais específicos mudam de forma previsível com a idade. Quando a idade biológica avança mais depressa do que a idade cronológica, um fenómeno chamado aceleração do envelhecimento - este correlaciona-se com um maior risco de doença e de mortalidade.
Horvath encontra-se atualmente na Altos Labs, uma empresa focada na reprogramação celular - a ideia de reiniciar o relógio epigenético através da ativação parcial dos mesmos genes (fatores de Yamanaka) que transformam células adultas de novo em células estaminais. Este trabalho ainda decorre sobretudo em modelos animais, estando a aplicação em humanos anos distância (10).
Ver também:
Cynthia Kenyon
Instituição: Calico Life Sciences
Foco: Genética da sinalização do IGF-1
A descoberta de Kenyon em 1993 foi um marco: uma única mutação no gene daf-2 dos vermes C. elegans duplicou a sua esperança de vida. Este gene é o equivalente, no verme, do recetor da insulina/IGF-1 - e abriu a ideia de que o envelhecimento não é apenas uma deterioração inevitável, mas sim um processo biológico regulado que pode ser geneticamente modificado.
O fator de transcrição a jusante, DAF-16 (relacionado com as proteínas FOXO nos mamíferos), revelou-se um regulador principal da resistência ao stress, da função imunitária e da longevidade. O seu trabalho estabeleceu a via da insulina/IGF-1 como uma das vias relacionadas com o envelhecimento mais conservadas entre espécies.
Kenyon encontra-se atualmente na Calico, a trabalhar na compreensão do envelhecimento ao nível molecular. A investigação é maioritariamente proprietária, mas o seu trabalho fundacional na sinalização do IGF-1 continua a informar todos os estudos que analisam a deteção de nutrientes e a longevidade (11).
David Sinclair
Instituição: Paul F. Glenn Center for Biology of Aging Research, Harvard Medical School
Foco: Epigenética, sirtuínas, metabolismo do NAD⁺
Vias-chave: Sirtuínas, NAD⁺, mTOR, AMPK
O laboratório de Sinclair trabalha com a ideia de que o envelhecimento é, primariamente, um problema epigenético - não tanto uma acumulação de mutações genéticas, mas antes uma perda na forma como os genes são lidos e expressos ao longo do tempo. É mais conhecido pelo seu trabalho sobre as sirtuínas, uma família de proteínas que dependem do NAD⁺ para regular a reparação celular e as respostas ao stress.
O seu laboratório demonstrou em modelos animais que aumentar os níveis de NAD⁺ pode melhorar marcadores de saúde metabólica, mas a evidência direta sobre longevidade em humanos ainda é limitada. Estão em curso ensaios em humanos com precursores do NAD⁺, e Sinclair foi coautor de uma importante revisão de 2024 na Cell Metabolism que resume a evidência clínica atual sobre compostos que visam os marcadores do envelhecimento (1).
É também o cientista com maior visibilidade pública na área. O seu livro best-seller Lifespan, as frequentes aparições nos media e a partilha aberta do seu regime pessoal de suplementos apresentaram a ciência da longevidade a milhões de pessoas. Essa visibilidade gerou debate entre os seus pares. O seu trabalho inicial sobre o resveratrol enfrentou desafios de reprodutibilidade por parte de outros laboratórios. Em 2023, uma disputa sobre dados de reprogramação epigenética atraiu uma atenção pública invulgar dentro da comunidade científica. Alguns investigadores questionaram se as suas afirmações públicas refletem consistentemente o ritmo da evidência clínica.
As contribuições centrais de Sinclair para a biologia das sirtuínas e para o envelhecimento epigenético continuam amplamente citadas. O debate mais alargado em torno do seu trabalho reflete uma tensão que todo o campo da longevidade está a gerir: como comunicar de forma responsável uma ciência emergente quando a biologia avança mais depressa do que os ensaios clínicos conseguem confirmar.
Leitura relacionada:
Valter Longo
Instituição: USC Longevity Institute
Foco: Restrição alimentar, jejum, deteção de nutrientes
Vias-chave: IGF-1, mTOR, autofagia
Longo passou décadas a estudar como o que se come - e quando - afeta a forma como as células envelhecem. O seu laboratório desenvolveu a dieta de imitação do jejum (FMD): um protocolo hipocalórico que ativa muitas das mesmas vias celulares do jejum de água, sem a restrição extrema.
Um mecanismo-chave é a supressão do IGF-1. Níveis mais baixos de IGF-1 sinalizam ao corpo para mudar para um modo de manutenção, ativando a autofagia - o processo interno de limpeza da célula. Demonstrou-se que isto prolonga a esperança de vida em leveduras, vermes, ratinhos e em múltiplos modelos animais.
Em humanos, o grupo de Longo publicou um ensaio clínico randomizado que mostrou que ciclos periódicos de FMD reduziram marcadores de risco de doença metabólica, incluindo a glicemia e marcadores inflamatórios, em adultos geralmente saudáveis (2). Este é um dos ensaios dietéticos sobre longevidade mais sólidos disponíveis em humanos.
Ver também:
O Início de uma Nova Era
Há uma geração atrás, prolongar a esperança de vida humana era ficção científica. Hoje, as vias do envelhecimento estão mapeadas ao nível molecular, as intervenções que visam o mTOR e a sinalização metabólica avançam em ensaios clínicos em humanos, e a idade biológica pode ser medida com precisão crescente. Isso representa uma mudança fundamental. O campo já não se limita a descrever o envelhecimento; está a conceber formas de intervir sobre ele. Nenhum avanço isolado resolverá aquilo que é, no fundo, um problema de sistemas, mas estratégias em camadas, assentes na saúde mitocondrial, na deteção de nutrientes, na reparação celular e na regulação epigenética, estão a convergir para algo coerente. A pergunta que a ciência da longevidade está a colocar mudou. Já não é se o envelhecimento pode ser influenciado. É com que precisão, quão cedo e quão completamente o podemos fazer.
Fontes Bibliográficas
- Guarente L, Sinclair DA, Kroemer G. (2024). Human trials exploring anti-aging medicines. Cell Metabolism, 40(1), 15-31. PubMed
- Wei M, Brandhorst S, Shelehchi M, et al. (2017). Fasting-mimicking diet and markers/risk factors. Sci Transl Med. PubMed
- Coppé JP, et al. (2008). The senescence-associated secretory phenotype. Annu Rev Pathol. PubMed
- Barzilai N, et al. (2016). Metformin as a tool to target aging. Cell Metabolism. PubMed
- Bourdenx M, et al. (2021). Chaperone-mediated autophagy. Cell. PubMed
- Levine ME, et al. (2018). An epigenetic biomarker of aging. Aging. PubMed
- Mannick JB, et al. (2014). mTOR inhibition improves immune function. Sci Transl Med. PubMed
- Mannick JB, et al. (2018). TORC1 inhibition enhances immune function. Sci Transl Med. PubMed
- Lowe DA, et al. (2020). Effects of time-restricted eating. JAMA Intern Med. PubMed
- Horvath S. (2013). DNA methylation age. Genome Biol. PubMed
- Kenyon C, et al. (1993). A C. elegans mutant that lives twice as long. Nature. PubMed
Crédito da imagem: Composição editorial inspirada na ciência moderna da longevidade.
