Quels gènes sont liés à la longévité ?

Le projet de cartographie du génome humain, ou projet du génome humain, nous a permis d'avoir accès à une base de données qui contient tous les gènes humains sous forme de liste. Ce projet, qui a duré 13 ans, a ouvert de nombreuses possibilités pour la médecine personnalisée ciblée (1). Il a également révélé un ensemble de gènes impliqués dans les fonctions humaines de base, les maladies et les processus physiologiques.

L'un de ces processus est le vieillissement, qui se caractérise par une baisse des niveaux d'énergie, une diminution de l'activité physique et un risque accru de développer diverses maladies (2). Tout cela se produit par une cascade de réactions individuelles au sein de nos cellules qui entraînent des changements chaque fois que nos cellules se multiplient. Finalement, les cellules commencent à perdre leur capacité à effectuer certaines fonctions, et nos corps en manifestent les signes sous forme de vieillissement. Plusieurs méthodes scientifiques, combinées au projet du génome, nous permettent de localiser ce qui, dans la cellule, commence à « vieillir » et comment nous pourrions potentiellement y remédier. Comme pour tout dans les cellules, nous savons que le point de départ se trouve dans notre ADN, c'est-à-dire nos gènes.

Les méthodes utilisées pour déterminer le génome humain ont également permis aux scientifiques de poursuivre leurs travaux sur les individus des années après. Aujourd'hui, nous pouvons analyser la quantité de certains gènes que nous avons et les comparer dans des états de santé ou de maladie. Nous pouvons également les comparer entre différents groupes culturels et géographiques, ainsi que selon les âges. Les jeunes individus ont une quantité de certains gènes différente de celle des plus âgés.

C'est ainsi que plusieurs gènes liés à la longévité ont été découverts. De nombreuses études familiales ont montré que la longévité peut être héritée à hauteur de 40 % (3). Les 60 % restants sont dus à des facteurs environnementaux et de mode de vie, mais 40 % reste une quantité significative. Cela a conduit à la découverte de plusieurs gènes et de leurs produits qui sont liés à la possibilité pour certains individus de vivre plus longtemps que d'autres (2).

Certains de ces gènes sont liés au processus même de multiplication des cellules, et d'autres sont plus liés au contrôle des dommages que les cellules effectuent sous stress. Voici une liste de tous ces gènes :

FOXO

L'un des gènes/enzymes les plus connus et reconnaissables associés au vieillissement est le FOXO, qui signifie « Forkhead box 0 ». Il s'agit d'un produit du gène daf16, et il fonctionne comme un facteur de transcription (4). La transcription est un processus dans lequel les lettres de l'ADN sont transcrites en lettres d'ARNm, ce qui aboutit finalement à une protéine. Le rôle des facteurs de transcription est de « s'installer » sur certaines parties de l'ADN et de faire en sorte que certains gènes soient transcrits (exprimés). FOXO n'est pas le seul facteur de transcription dans la cellule, mais il est impliqué dans la régulation de nombreux processus cellulaires à travers son rôle, tels que :

• La signalisation de l'insuline et du facteur de croissance de l'insuline,
• La résistance au stress oxydatif et aux dommages,
• L'apoptose ou la mort cellulaire programmée,
• Le développement des cellules souches,
• L'immunité,
• Le métabolisme.

L'implication de FOXO dans le vieillissement et la longévité a déjà été étudiée dans des modèles animaux, tels que le polype Hydra vulgaris, le ver Caenorhabditis elegans et la mouche des fruits Drosophila melanogaster. Ces études ont montré un grand potentiel de FOXO dans le vieillissement, où des quantités réduites de FOXO ont été trouvées chez les sujets âgés.

Cependant, chez les mammifères comme les souris et les humains, l'histoire est un peu plus compliquée. Les mammifères ont quatre isoformes différentes de FOXO exprimées, FOXO1, 3, 4 et 6, toutes exprimées dans différents tissus, avec des fonctions légèrement différentes, encore partiellement inconnues. Des études réalisées sur les souris montrent que FOXO joue un rôle très important dans la régulation indirecte de la dégradation musculaire (5), de l'autophagie (6) et du développement de la maladie de Parkinson (7), et dans la plupart des cas, c'est l'isoforme FOXO3 qui est impliquée. Étant donné la similitude génétique entre les souris et les humains, cela a suscité un grand intérêt clinique pour FOXO (et spécifiquement FOXO3 (8)) chez les humains, ce qui entraînera bientôt de nombreuses études cliniques humaines révélant FOXO comme une cible thérapeutique et anti-vieillissement potentielle.

p53

Il est impossible de parler de réplication cellulaire et de stabilité sans évoquer p53, ou la protéine suppresseur de tumeur 53. Codée par le gène portant le même nom, p53 régule différentes phases de la multiplication cellulaire, contrôle la stabilité du génome et supprime finalement le développement du cancer, en arrêtant la division cellulaire rapide et incontrôlée. Une autre fonction de p53 est de prévenir les dommages à l'ADN, qui sont l'une des causes de l'instabilité génomique, de la mort cellulaire et qui détermine finalement la durée de vie d'une cellule (9).

Avec ces fonctions, il semble plausible que p53 soit très impliqué dans la longévité, et effectivement, il l'est. Une multitude d'études a montré que p53 est impliqué dans la longévité chez les organismes modèles comme les souris, les mouches à fruits, les vers, mais aussi chez les humains. Chez tous les mammifères, p53 contrôle la quantité appropriée de division cellulaire pour permettre au corps de se régénérer, tout en empêchant trop de divisions qui entraîneraient le développement du cancer (10). Il semble que le rôle principal de p53 dans le vieillissement et la longévité soit la suppression du développement des tumeurs dès le jeune âge et tout au long de la vie.

Sirtuines (SIRTs)

Les Sirtuines sont une famille de protéines indirectement liées à la régulation de l'expression des gènes, de l'intégrité du génome, du cycle cellulaire, du métabolisme cellulaire et du silençage des gènes. Les sirtuines fonctionnent avec l'aide de NAD+ ou de nicotinamide adénine dinucléotide et sont affectées par la quantité de cette molécule dans la cellule (11).

En tant qu'exemple de leur régulation indirecte de la longévité cellulaire, les sirtuines régulent l'expression des protéines FOXO, ainsi que p53 (12). Des niveaux accrus de sirtuines ont été associés à une durée de vie plus longue chez presque tous les organismes modèles, comme les souris, les mouches à fruits, la levure et les vers. Il a été montré que la durée de vie des souris femelles était prolongée jusqu'à 16 % après surexpression de la SIRT1 spécifique au cerveau (13).

Des études cliniques sur des sujets humains sont à venir, mais les sirtuines montrent un grand potentiel, surtout parce qu'elles pourraient être ciblées avec la molécule dont elles dépendent, le NAD+. Malheureusement, le NAD+ ne peut pas être absorbé par le corps par supplémentation, mais son précurseur, le NMN ou nicotinamide mononucléotide, peut l'être. Des études ont déjà montré que la supplémentation externe de NMN réduit les dommages à l'ADN, l'accumulation de graisses, l'insuffisance cardiaque et la longueur des télomères chez les souris, tout cela par la voie des SIRT (14, 15).

Apolipoprotéine E (APOE)

Le gène APOE code pour la protéine apolipoprotéine E (APOE), qui se lie aux molécules de graisse (lipides) et les transporte dans notre corps. En dehors de cela, APOE régule les niveaux de glucose sanguin, la santé cardiovasculaire et l'homéostasie des cellules cérébrales (16). Il existe également différentes isoformes possibles de l'APOE qu'un humain peut avoir : APOE2, 3 et 4. Environ 50 % de la population mondiale a l'isoforme APOE3.

Contrairement à certains des autres gènes mentionnés dans cet article, APOE a déjà été prouvé comme étant lié à la longévité dans des études humaines. Les conclusions de ces études ont montré :

• APOE contribue jusqu'à 3,5 % dans le processus global du vieillissement (17),
• APOE4 a été lié au début de la maladie d'Alzheimer et au déclin cognitif (18, 19),
• Les sujets ayant l'isoforme APOE4 vivent environ 4,2 ans de moins que ceux ayant d'autres isoformes (20),
• Avoir APOE2 favorise la longévité par rapport à APOE4, comme le prouvent les individus japonais (21).

Bien que nous en sachions déjà beaucoup sur l'APOE, le développement de thérapies ciblées sur l'APOE est encore en cours. Cela est principalement dû au fait qu'APOE est impliqué dans tellement de processus qu'il nous faut d'abord comprendre comment changer les quantités d'APOE actif affecterait chacun de ces processus et quelles en seraient les conséquences principales.

Comment puis-je vérifier l'expression de mes propres gènes ?

L'une des choses les plus intéressantes et bénéfiques que vous puissiez faire pour vous-même est de vérifier l'état de votre génome. Cela est plus facile à dire qu'à faire, mais heureusement, cela est devenu tellement populaire au cours de la dernière décennie que vous n'aurez pas à chercher bien loin pour trouver un laboratoire qui effectue ce test.

Que peut faire le séquencage de votre génome pour vous ? Il révèlera si vous avez des mutations dans certains de vos gènes qui pourraient potentiellement être dangereuses pour votre santé. Les mutations modifient le comportement d'un gène, ce qui rend tous les processus qu'il effectue légèrement différents, ce qui peut avoir des effets indésirables sur votre bien-être. Les gènes qui contrôlent la suppression des tumeurs, comme p53, seront les plus étudiés. Il peut également montrer si vous avez une prédisposition à développer une maladie autre que le cancer, comme la maladie d'Alzheimer ou de Huntington.

Le test en lui-même ne peut pas modifier l'état de vos gènes, mais il peut vous sensibiliser à toutes les possibilités que vous pouvez entreprendre pour prolonger votre vie, car de nombreuses maladies ont également un composant environnemental dans leur développement.

Bibliographie :

1. Collins FS, McKusick VA. Implications du Projet du Génome Humain pour la Science Médicale. JAMA. 2001;285(5):540–544. doi:10.1001/jama.285.5.540.
   
2. Bin-Jumah MN, Nadeem MS, Gilani SJ, Al-Abbasi FA, Ullah I, Alzarea SI, Ghoneim MM, Alshehri S, Uddin A, Murtaza BN, Kazmi I. Gènes et Longévité de la Durée de Vie. Int. J. Mol. Sci. 23:1499. doi: 10.3390/ijms23031499. .
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