Kan mimetiska kalorirestriktioner bekämpa åldrande och fetma samtidigt?

Åldrandet är i grund och botten en process där människokroppen och dess komponenter gradvis försämras över tid. Till vår stora förskräckelse har åldrandet länge stått som ett oöverstigligt hinder för mänsklighetens strävan efter förlängt liv och vitalitet. Nuvarande teorier om åldrande fokuserar på nyckelfaktorer som metabolism, oxidativ stress, mitokondriell dysfunktion och epigenetiska förändringar. Moderna tekniska framsteg och metoder har lett till livsmedelsöverskott i de industrialiserade länderna. Men även om många av dessa industriländer har löst hungerproblemet har detta överflöd av livsmedel drastiskt ökat antalet fall av fetma. Överdriven viktökning, fetma och ökad fettmassa är direkt kopplade till högre sjukdoms- och cancerfrekvenser, som ofta förvärras av åldersrelaterade metaboliska problem. Trots alla konsekvenser av det moderna livet blir människor runt om i världen äldre än någonsin tidigare. Detta har lett till att människor i alla åldrar söker sig till en mängd olika naturprodukter och alternativa metoder i hopp om att kunna leva ett längre och friskare liv. Detta har lett till obevekliga forskningsinsatser för att avslöja hemligheterna bakom ett långt liv och metabolisk reglering.

Begränsning av kaloriintaget

En av de grundläggande teorierna om åldrandeprocessen kretsar kring att påverka och förändra ämnesomsättningen. Kalorirestriktion (CR) är den process genom vilken en organism får ett minskat kaloriintag i förhållande till sitt normaliserade kaloribehov och är en grundläggande metod inom metabolisk forskning och forskning om åldrande. Genom att minska kaloriintaget hos olika organismer har forskare upptäckt ett betydande samband mellan ökad livslängd och kalorireduktion hos många olika organismer (t.ex. möss, primater, insekter etc.). Även om kliniska prövningar har visat vissa framgångar när det gäller CR, är det problem med följsamhet som plågar dessa studier. Människan har utvecklats för att konsumera och lagra kalorier, och att gå emot dessa medfödda mekanismer för att frivilligt begränsa kaloriintaget är förståeligt nog inte tilltalande. Metabolisk modulering genom kalorirestriktion och andra metoder kan dock dämpa eller bota symtomen på åldersrelaterade sjukdomar och samtidigt öka livslängden. CR kan ge många fördelar, bland annat ökad glukoshomeostas, minskad oxidativ stress, positiva förändringar i genuttryck och ökad cellproliferation. Omvänt har jakten på föreningar som kan efterlikna CR, kända som antingen CR-mimetika eller mimiker, följt på grund av de medfödda svårigheterna med att implementera CR i kliniska miljöer.

CR-mimetika

Som ett alternativt tillvägagångssätt till CR har CR-mimetika, både syntetiska och naturliga, undersökts noggrant för deras potential att efterlikna de önskvärda metaboliska fördelarna med CR. Ny forskning har undersökt nya möjligheter för näringsbaserad kalorirestriktion som syftar till att lindra de negativa konsekvenserna av fetma och åldrande. I det följande fördjupar vi oss i några av de mest aktuella forskningsresultaten och de senaste framstegen inom CR-mimetik. Under det senaste decenniet har forskningen kontinuerligt identifierat potentialen för CR-mimetika i en mängd olika vävnader, organ och metaboliska processer som är kritiska för att upprätthålla hälsa och homeostas under hela livslängden, inklusive men inte begränsat till:

• Fetma/fettvävnad
• Inflammation/Oxidativ stress
• Tarmens mikrobiota
• Icke-alkoholrelaterad fettsjukdom i levern
• Skelettmusklernas funktion
• Glukoshomeostas
• Kardiovaskulär hälsa

I det följande kommer jag att fokusera på flera framstående och välstuderade växtbaserade produkter och föreningar och lyfta fram deras potential som CR-mimetika.

Resveratrol

Resveratrol (RSV) är en växtbaserad polyfenol som finns i höga koncentrationer i vindruvor och som har varit föremål för omfattande forskning om dess potential som CR-mimetikum. RSV har kontinuerligt visat sig aktivera SIRT1 och andra sirtuinproteiner, som är förknippade med ökad livslängd och förbättrad metabolisk hälsa, i likhet med de fördelar som observerats med CR. Enbart denna aktivering kan leda till olika fördelar, bland annat förbättrad insulinkänslighet, förbättrad mitokondriefunktion och ökad fettmetabolism. Som ett direkt stöd för detta upptäcktes i en studie att RSV potentiellt kan efterlikna effekterna av CR genom att minska cytokinnivåerna i plasma, främja lipolys och upptag av fettsyror och potentiellt hämma NF-kB-vägen hos överviktiga råttor. Detta ledde till minskad kroppsvikt och minskade nivåer av inflammatoriska biomarkörer i fettvävnaden. I en annan dubbelblind klinisk studie förändrade tillskott av trans-resveratrol adipocyternas gensignalering och minskade storleken på fettcellerna i buken hos överviktiga män i åldern 40-65 år.

RSV:s anti-obesogena potential är lovande, men forskning har också visat att RSV kan vara inriktat på sjukdomens komorbiditeter, t.ex. alkoholfri fettlever (NAFLD) och hjärt-kärlsjukdom. En dubbelblind randomiserad kontrollstudie visade att dagligt tillskott av RSV minskade inflammation och skador på leverceller. Studien tyder dessutom på att resveratrol kan vara effektivare än livsstilsförändringar som interventionsstrategi hos patienter med NAFLD. Det är väl belagt att RSV-tillskott också kan ge potentiella kardioprotektiva fördelar för det åldrande hjärtat och kan minska riskfaktorerna för hjärt-kärlsjukdom genom sina antiinflammatoriska, antioxidativa, trombocythämmande och lipidsänkande egenskaper. När det gäller diabetes och metabolt syndrom upptäcktes i en nyligen genomförd studie att RSV kan ha bidragit till en måttlig förbättring av insulinkänsligheten hos mus, vilket framgår av minskade insulinnivåer vid fasta och efter glukosbolus.

Även om dessa bevis starkt stöder RSV som en CR-mimetikum, har kliniska prövningar som undersöker effekterna av resveratrol ofta producerat motstridiga data, vilket gör det svårt att dra definitiva slutsatser. Dessa inkonsekvenser och variationer kan bero på faktorer som skillnader i dosering, kvaliteten på RSV, studiepopulationer och behandlingslängd. Med tanke på de omfattande bevis som stöder RSV är det dock relativt svårt att argumentera mot dess potential som CR-mimetikum.

Grönt te-extrakt

Grönt te-extrakt är ett annat växtbaserat tillskott som har undersökts noggrant för sina olika hälsofördelar. Precis som RSV har grönt te-extrakt och dess isolerade föreningar undersökts för sin antiobesogena och CR-mimetiska potential. I dessa studier har det visat sig att dessa föreningar kan minska fettansättningen, förbättra den metaboliska profilen och öka brunfärgningen av fettvävnad hos möss som äter HFD. Som ytterligare stöd för detta har grönt te-extrakt också visat sig förbättra insulinkänsligheten, minska oxidativ stress och inflammation, främja fettoxidation, aktivera sirtuinproteiner och förbättra cellens livslängd. En nyligen genomförd systematisk genomgång och metaanalys av kliniska prövningar visade att tillskott av grönt te ledde till betydande minskningar av kroppsvikt och BMI. Dessutom var minskningen av midjeomfånget märkbar när man använde grönt te i doser ≥800 mg/dag i mindre än 3 månader. Sammantaget tyder dessa resultat på att grönt te kan vara ett bra komplement till en balanserad kost och motionsregim för både åldrande och överviktiga personer.

Quercetin

Quercetin, en annan naturlig växtpolyfenol, har fått stor uppmärksamhet som en potentiell CR-mimetikum på grund av sina unika egenskaper. I likhet med RSV kan quercetin potentiellt främja DNA-reparation och metabolisk reglering genom sin förmåga att aktivera sirtuinproteiner. Forskning har visat att quercetin har fördelar mot cancer, åldrande, antioxidanter, virus och nervskydd. I en nyligen genomförd studie undersöktes den terapeutiska potentialen för quercetin mot covid-19 i ett tidigt skede. Fascinerande nog visade studien att quercetin kan modulera det hyperinflammatoriska svaret och öka clearance av SARS-CoV-2 hos kliniska försökspersoner.

Slutsats

Naturliga CR-mimetika har uppmärksammats för sin potential att motverka både åldrande och fetma. Föreningar som resveratrol, som finns i druvor, och quercetin, en växtpolyfenol, har visat sig ha anti-aging-effekter genom att aktivera sirtuinproteiner och främja DNA-reparation. De erbjuder också anti-obesogena fördelar genom att förbättra den metaboliska hälsan, minska inflammation och potentiellt hjälpa till med viktkontroll. Grönt te-extrakt, en annan CR-mimetisk substans, har visat sig vara lovande när det gäller att minska kroppsvikt, BMI och midjemått, vilket gör det till ett värdefullt verktyg för att bekämpa fetma samtidigt som det potentiellt kan förlänga livslängden. Utöver de naturliga CR-mimetika som nämns i den här artikeln har många andra naturliga och syntetiska föreningar visat potential inom ålders- och fetmarelaterad forskning.

Som beskrivs i följande lista kan du tydligt se den överlappande anti-agingpotentialen mellan CR och CR-mimetik.

• Metabolisk reglering (energibalans, proteinsyntes, AMPK/mTOR)
  CR, RSV, quercetin, extrakt av grönt te
• Genetisk översättning och genomfunktion (DNA-reparation, genomstabilitet, autofagi, cellcykel)
  CR, RSV, extrakt av grönt te
• Oxidativ stress och inflammation
  CR, RSV, quercetin, extrakt av grönt te

CR-mimetika erbjuder spännande möjligheter för framtida forskning i strävan efter förlängd livslängd och holistiska metoder för förbättrad metabolisk hälsa.

Referenser

1. Steele CB, Thomas CC, Henley SJ, Massetti GM, Galuska DA, Agurs-Collins T, et al. Vital Signs: Trends in Incidence of Cancers Associated with Overweight and Obesity - United States, 2005-2014. MMWR Morbidity and mortality weekly report 2017; 66: 1052-1058, doi:10.15585/mmwr.mm6639e1.
2. Balasubramanian P, Howell PR, Anderson RM. Aging and Caloric Restriction Research: A Biological Perspective With Translational Potential. EBioMedicine 2017; 21: 37-44, doi:10.1016/j.ebiom.2017.06.015.
3. Whitaker R, Faulkner S, Miyokawa R, Burhenn L, Henriksen M, Wood JG, et al. Increased expression of Drosophila Sir 2 extends life span in a dose-dependent manner. Aging (Albany NY) 2013; 5: 682-691, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3808700/.
4. Lees H, Walters H, Cox LS. Animal and human models to understand ageing. Maturitas 2016; 93: 18-27, doi:https://doi.org/10.1016/j.maturitas.2016.06.008.
5. Gillespie ZE, Pickering J, Eskiw CH. Better Living through Chemistry: Caloric Restriction (CR) and CR Mimetics Alter Genome Function to Promote Increased Health and Lifespan. Frontiers in Genetics 2016; 7: 142, doi:10.3389/fgene.2016.00142.
6. Konings E, Timmers S, Boekschoten MV, Goossens GH, Jocken JW, Afman LA, et al. The effects of 30 days resveratrol supplementation on adipose tissue morphology and gene expression patterns in obese men. International Journal of Obesity 2013; 38: 470, doi:10.1038/ijo.2013.155.
7. Gómez-Zorita S, Fernández-Quintela A, Lasa A, Hijona E, Bujanda L, Portillo MP. Effects of resveratrol on obesity-related inflammation markers in adipose tissue of genetically obese rats. Nutrition 2013; 29: 1374-1380, doi:https://doi.org/10.1016/j.nut.2013.04.014.
8. Gabandé-Rodríguez E, Gómez de Las Heras MM, Mittelbrunn M. Control of Inflammation by Calorie Restriction Mimetics: On the Crossroad of Autophagy and Mitochondria. Cells 2019; 9, doi:10.3390/cells9010082.
9. Shintani T, Shintani H, Sato M, Ashida H. Calorie restriction mimetic drugs could favorably influence gut microbiota leading to lifespan extension. Geroscience 2023, doi:10.1007/s11357-023-00851-0.
10. Faghihzadeh F, Adibi P, Rafiei R, Hekmatdoost A. Resveratrol supplementation improves inflammatory biomarkers in patients with nonalcoholic fatty liver disease. Nutrition Research 2014; 34: 837-843, doi:10.1016/j.nutres.2014.09.005.
11. Zhou G, Myers R, Li Y, Chen Y, Shen X, Fenyk-Melody J, et al. Role of AMP-activated protein kinase in mechanism of metformin action. The Journal of clinical investigation 2001; 108: 1167-1174, doi:10.1172/jci13505.
12. Madeo F, Carmona-Gutierrez D, Hofer SJ, Kroemer G. Caloric Restriction Mimetics against Age-Associated Disease: Targets, Mechanisms, and Therapeutic Potential. Cell Metabolism 2019; 29: 592-610, doi:https://doi.org/10.1016/j.cmet.2019.01.018.
13. Chung JH, Manganiello V, Dyck JR. Resveratrol as a calorie restriction mimetic: therapeutic implications. Trends Cell Biol 2012; 22: 546-554, doi:10.1016/j.tcb.2012.07.004.
14. Iside C, Scafuro M, Nebbioso A, Altucci L. SIRT1 Activation by Natural Phytochemicals: An Overview. Front Pharmacol 2020; 11: 1225, doi:10.3389/fphar.2020.01225.
15. Pang L, Jiang X, Lian X, Chen J, Song E-F, Jin L-G, et al. Caloric restriction-mimetics for the reduction of heart failure risk in aging heart: with consideration of gender-related differences. Military Medical Research 2022; 9: 33, doi:10.1186/s40779-022-00389-w.
16. Günther I, Rimbach G, Mack CI, Weinert CH, Danylec N, Lüersen K, et al. The Putative Caloric Restriction Mimetic Resveratrol has Moderate Impact on Insulin Sensitivity, Body Composition, and the Metabolome in Mice. Mol Nutr Food Res 2020; 64: e1901116, doi:10.1002/mnfr.201901116.
17. Berman AY, Motechin RA, Wiesenfeld MY, Holz MK. The therapeutic potential of resveratrol: a review of clinical trials. npj Precision Oncology 2017; 1: 35, doi:10.1038/s41698-017-0038-6.
18. Lee MS, Kim CT, Kim Y. Green tea (-)-epigallocatechin-3-gallate reduces body weight with regulation of multiple genes expression in adipose tissue of diet-induced obese mice. Annals of nutrition & metabolism 2009; 54: 151-157, doi:10.1159/000214834.
19. Chacko SM, Thambi PT, Kuttan R, Nishigaki I. Beneficial effects of green tea: a literature review. Chin Med 2010; 5: 13, doi:10.1186/1749-8546-5-13.
20. Vilella R, Izzo S, Naponelli V, Savi M, Bocchi L, Dallabona C, et al. In Vivo Treatment with a Standardized Green Tea Extract Restores Cardiomyocyte Contractility in Diabetic Rats by Improving Mitochondrial Function through SIRT1 Activation. Pharmaceuticals (Basel) 2022; 15, doi:10.3390/ph15111337.
21. Lin Y, Shi D, Su B, Wei J, Găman MA, Sedanur Macit M, et al. The effect of green tea supplementation on obesity: A systematic review and dose-response meta-analysis of randomized controlled trials. Phytother Res 2020; 34: 2459-2470, doi:10.1002/ptr.6697.
22. Iside C, Scafuro M, Nebbioso A, Altucci L. SIRT1 Activation by Natural Phytochemicals: An Overview [Review]. Frontiers in Pharmacology 2020; 11, doi:10.3389/fphar.2020.01225.
23. Yessenkyzy A, Saliev T, Zhanaliyeva M, Masoud AR, Umbayev B, Sergazy S, et al. Polyphenols as Caloric-Restriction Mimetics and Autophagy Inducers in Aging Research. Nutrients 2020; 12, doi:10.3390/nu12051344.
24. Di Pierro F, Khan A, Iqtadar S, Mumtaz SU, Chaudhry MNA, Bertuccioli A, et al. Quercetin as a possible complementary agent for early-stage COVID-19: Concluding results of a randomized clinical trial. Front Pharmacol 2022; 13: 1096853, doi:10.3389/fphar.2022.1096853.
25. Ahn J, Lee H, Kim S, Park J, Ha T. The anti-obesity effect of quercetin is mediated by the AMPK and MAPK signaling pathways. Biochem Biophys Res Commun 2008; 373: 545-549, doi:10.1016/j.bbrc.2008.06.077.
26. Mousavi A, Vafa M, Neyestani T, Khamseh M, Hoseini F. The effects of green tea consumption on metabolic and anthropometric indices in patients with Type 2 diabetes. J Res Med Sci 2013; 18: 1080-1086.
27. Gillespie ZE, Pickering J, Eskiw CH. Better Living through Chemistry: Caloric Restriction (CR) and CR Mimetics Alter Genome Function to Promote Increased Health and Lifespan. Front Genet 2016; 7: 142, doi:10.3389/fgene.2016.00142.
28. Li Y, Yao J, Han C, Yang J, Chaudhry MT, Wang S, et al. Quercetin, Inflammation and Immunity. Nutrients 2016; 8: 167, doi:10.3390/nu8030167.