Czy szlaki AMPK i mTOR są molekularnym kluczem do długowieczności?

Jesteś entuzjastą długowieczności i chcesz dowiedzieć się więcej o skomplikowanych procesach zachodzących w naszych komórkach? Czy terminy „mitochondrialna teoria starzenia się” i „stres oksydacyjny” są ci znane? Świetnie!

Czytaj dalej i dowiedz się, czym są szlaki AMPK i mTOR oraz jaki mają związek z długowiecznością. Na koniec dowiedz się, które suplementy wpływają na szlaki długowieczności.

Mitochondrialna teoria starzenia się

Na pewno słyszałeś powiedzenie „zmarł ze starości”, które, szczerze mówiąc, brzmi zazwyczaj lepiej niż cierpienie z powodu długotrwałej choroby lub strasznego wypadku. Jednak co właściwie oznacza „umrzeć ze starości”? Czy chodzi o śmierć z powodu choroby związanej z wiekiem, czy też z konsekwencji życia?

Wyrażenie to oznacza w rzeczywistości nagromadzenie procesów związanych z wiekiem w naszym organizmie i ich załamanie, gdy nie są już w stanie funkcjonować tak samo jak wcześniej. Wydaje się, że z upływem czasu nasza zdolność do zwalczania infekcji, podziału komórek i powstrzymywania mutacji DNA i powodowanych przez nie problemów nie działa tak jak kiedyś. Z wiekiem dzieje się to coraz częściej.

W jednej żywej komórce znajduje się wiele ruchomych elementów, które muszą się koordynować i prawidłowo funkcjonować, nie mówiąc już o całym organizmie. Jednak główne źródło energii naszych komórek, mitochondria, odgrywają ważną rolę w procesie starzenia się.

Są one miejscem produkcji energii, a przynajmniej jej większej części. Cząsteczka energii, którą wytwarzają, nazywa się adenozynotrifosforan lub w skrócie ATP. Są one również miejscem, z którego pochodzi większość stresu oksydacyjnego w komórce. Chociaż stres oksydacyjny i reaktywne formy tlenu (ROS) są ważne dla regulacji niektórych innych procesów, w większych ilościach mogą być bardzo szkodliwe (1).

Jak długo żyją mitochondria w organizmie człowieka?

Żywotność mitochondriów, a raczej pojedynczej mitochondrii, może wynosić od kilku dni do kilku miesięcy. To wasz organizm decyduje o tym, jak długo będą one żyć, w zależności od rodzaju komórki, tkanki lub narządu. Nie oznacza to, że mitochondria nie mogą się dzielić lub że stracimy je wszystkie. Biogeneza mitochondriów, czyli proces tworzenia nowych mitochondriów, zachodzi nieustannie w waszych komórkach.

Jednak wraz z wiekiem wytwarzacie coraz mniej nowych mitochondriów. Organizm nie jest już w stanie tak szybko naprawiać lub usuwać uszkodzonych mitochondriów poprzez mitofagię. Stopniowo zmniejsza się ich liczba, a wraz z nią ich ważne funkcje.

Oto przykład porównawczy:

• Młoda, zdrowa osoba: U 25-latka mitofagia może usunąć uszkodzone mitochondria w ciągu kilku godzin lub kilku dni, utrzymując wysoką wydajność komórek i zdrowie metaboliczne.
• Osoba starsza: u 70-latka ten sam proces może trwać znacznie dłużej, potencjalnie od kilku dni do kilku tygodni, co prowadzi do gromadzenia się uszkodzonych mitochondriów i zmniejszenia funkcji komórkowych.

Mitofagia jest częścią ogólnego procesu autofagii, w którym komórki usuwają i ponownie wykorzystują stare i zniszczone części komórki. Proces ten można przyspieszyć poprzez post. Więcej informacji na ten temat można znaleźć tutaj:

• Rola autofagii w zdrowiu i długowieczności.

Zanik mitochondriów – objawy

Niektóre objawy zaniku mitochondriów (lub problemów z funkcjonowaniem mitochondriów) u dzieci i dorosłych mogą obejmować:

• zaburzenia widzenia,
• utratę słuchu,
• zahamowanie wzrostu,
• nieprawidłowe bicie serca,
• zaburzenia neurologiczne,
• zaburzenia mięśniowe,
• cukrzycę.

Czym są szlaki molekularne?

Żywe komórki wykonują jednocześnie całą listę funkcji, aby zapewnić sobie wzrost, wystarczającą ilość energii oraz ochronę przed infekcjami i mutacjami. Szlaki to nazwy określonych grup reakcji biochemicznych w komórce, które powodują jedną lub więcej funkcji. Szlaki te mogą być często wyzwalane przez nagły wzrost stężenia jednej cząsteczki, na przykład glukozy, lub przez sygnały pozakomórkowe.

Przykładem szlaku może być uwolnienie insuliny z komórek beta trzustki. Po spożyciu pokarmu jest on powoli rozkładany do cukru glukozy, który zaczyna krążyć we krwi. Komórki beta trzustki wykrywają ten wzrost stężenia glukozy i uwalniają insulinę jako sygnał dla innych komórek, aby pobrały glukozę.

Oczywiście sama ścieżka przebiega poprzez niezliczone pojedyncze reakcje. Najczęściej różne ścieżki krzyżują się lub mają te same reakcje wyzwalające. Czasami reakcje te kończą się tym samym rezultatem.

Czym jest szlak AMPK?

Szlak AMPK oznacza szlak „kinazy białkowej aktywowanej przez AMP”. Pamiętasz cząsteczkę energii ATP? AMP jest do niej podobny, ale jest to monofosforan adenozyny zamiast trifosforanu. AMP aktywuje określone białko, zwane kinazą białkową. Aktywacja ta następuje, gdy komórka ma mało energii, co oznacza, że ma więcej AMP niż ATP, co wyzwala reakcję.

Kinaza białkowa aktywowana przez AMP aktywuje następnie cały szereg funkcji, aby zapewnić, że komórka natychmiast zacznie produkować więcej energii. Powstrzymuje również reakcje zużywające energię.

Szlak AMPK a długowieczność

Szlak AMPK jest interesującym celem dla długowieczności, ponieważ stanowi połączenie między produkcją energii w komórkach a wszystkimi funkcjami, które zależą od tej energii. Aktywując szlak AMPK, możesz zwiększyć poziom energii i regulować:

• procesy metaboliczne,
• homeostazę komórkową,
• odporność na stres,
• przeżywalność i wzrost komórek,
• śmierć komórek,
• autofagię,

Wiele ostatnich badań naukowych wykazało, że wzrost szlaku AMPK wydłuża życie muszek owocowych (2). Szlak ten zmniejszył również stres oksydacyjny u szczurów, myszy i robaków (3, 4, 5).

Czym jest szlak mTOR?

Innym szlakiem funkcjonalnym o dużym znaczeniu dla długowieczności jest szlak mTOR. Nazwa ta oznacza kinazę białkową, która jest „mechanistycznym celem rapamycyny”, ponieważ została odkryta jako cel działania leku rapamycyna u ssaków.

Szlak ten to kolejna grupa złożonych funkcji, które są głównie zaangażowane w kontrolowanie podziału komórek i śmierci komórkowej. Szlak mTOR kontroluje:

• podział i wzrost komórek,
• przeżywalność komórek,
• metabolizm,
• autofagię,
• reakcje immunologiczne.

Szlak ten jest zazwyczaj zaburzony w wielu chorobach, takich jak zapalenie stawów, cukrzyca, nowotwory i choroby neurologiczne.

Szlak mTOR a długowieczność

Jako centralny punkt wielu decyzji, które musi podjąć komórka, szlak mTOR jest popularnym celem działań mających na celu przedłużenie życia. Jednak w przeciwieństwie do szlaku AMPK, szlak mTOR musi być hamowany, aby przedłużyć życie. Po zahamowaniu mTOR komórki dzielą się dalej, a śmierć komórek i degradacja białek ulegają spowolnieniu. Jednak dokładny mechanizm tego zjawiska nie jest jeszcze w pełni jasny.

Badania naukowe dowiodły, że gdy rapamycyna hamuje mTOR, działanie to przedłuża długość życia komórek drożdży, robaków, muszek owocowych i myszy (6). Wiele wiedzy na temat mTOR pochodzi z badań nad rakiem, więc brakuje wielu badań dotyczących jego roli w długowieczności.

Suplementy przedłużające życie

Szlak AMPK ma znane cząsteczki aktywujące, a niektóre z nich są znanymi suplementami diety. Są to metformina, berberyna i resweratrol, które są obecnie testowane pod kątem wpływu na długowieczność w badaniach klinicznych na ludziach. Co ciekawe, ograniczenie kaloryczne (i post) oraz regularne ćwiczenia fizyczne są również znanymi aktywatorami szlaku AMPK (7).

Ograniczenie kaloryczne i regularne ćwiczenia fizyczne hamują również szlak mTOR, co przedłuża długowieczność. Rapamycyna jest oczywiście kolejnym inhibitorem szlaku mTOR i znaną substancją przedłużającą życie.

Innym suplementem, który jest silnym aktywatorem szlaku AMPK i inhibitorem szlaku mTOR, jest berberyna. Jest to specjalny przeciwutleniacz izolowany z rośliny berberyny, który jest popularnym suplementem diety stosowanym w celu utraty wagi, problemów sercowo-naczyniowych i zespołu policystycznych jajników. Badania na modelach zwierzęcych i komórkowych pokazują również, że może on być korzystny w przedłużaniu waszego życia (8).

Jednak wiele z tych cząsteczek ma status leków (np. metformina stosowana w leczeniu cukrzycy), a nadal brakuje odpowiednich badań nad suplementami przedłużającymi życie w badaniach klinicznych na ludziach.

Źródła:

1. Hwang AB, Jeong DE, Lee SJ. Mitochondria and organismal longevity. Curr Genomics. 2012 Nov;13(7):519-32. doi: 10.2174/138920212803251427.
2. Ulgherait M, Rana A, Rera M, Graniel J, Walker DW. AMPK modulates tissue and organismal aging in a non-cell-autonomous manner. Cell Rep. 2014 Sep 25;8(6):1767-1780. doi: 10.1016/j.celrep.2014.08.006.
3. Ning YC, Cai GY, Zhuo L, Gao JJ, Dong D, Cui S, Feng Z, Shi SZ, Bai XY, Sun XF, Chen XM. Short-term calorie restriction protects against renal senescence of aged rats by increasing autophagic activity and reducing oxidative damage. Mech Ageing Dev. 2013 Nov-Dec;134(11-12):570-9. doi: 10.1016/j.mad.2013.11.006.
4. Greer EL, Dowlatshahi D, Banko MR, Villen J, Hoang K, Blanchard D, Gygi SP, Brunet A. An AMPK-FOXO pathway mediates longevity induced by a novel method of dietary restriction in C. elegans. Curr Biol. 2007 Oct 9;17(19):1646-56. doi: 10.1016/j.cub.2007.08.047.
5. Senesi P, Montesano A, Luzi L, Codella R, Benedini S, Terruzzi I. Metformin Treatment Prevents Sedentariness Related Damages in Mice. J Diabetes Res. 2016;2016:8274689. doi: 10.1155/2016/8274689.
6. Papadopoli D, Boulay K, Kazak L, Pollak M, Mallette FA, Topisirovic I, Hulea L. mTOR as a central regulator of lifespan and aging. F1000Res. 2019 Jul 2;8:F1000 Faculty Rev-998. doi: 10.12688/f1000research.17196.1.
7. Stancu AL. AMPK activation can delay aging. Discoveries (Craiova). 2015 Dec 31;3(4):e53. doi: 10.15190/d.2015.45.
8. Neag MA, Mocan A, Echeverría J, Pop RM, Bocsan CI, Crişan G, Buzoianu AD. Berberine: Botanical Occurrence, Traditional Uses, Extraction Methods, and Relevance in Cardiovascular, Metabolic, Hepatic, and Renal Disorders. Front Pharmacol. 2018 Aug 21;9:557. doi: 10.3389/fphar.2018.00557.