Ali lahko mimetiki omejevanja kalorij hkrati upočasnijo staranje in obvladajo debelost?

Staranje je proces postopne poslabšanja človeškega telesa in njegovih komponent skozi čas. Na naše obžalovanje je staranje dolgo časa predstavljalo nepremostljivo oviro za človeške prizadeve po daljšem življenju in vitalnosti. Trenutne teorije staranja se osredotočajo na ključne dejavnike, kot so metabolizem, oksidativni stres, motnje mitohondrijev in epigenetske spremembe. Sodobni tehnološki napredki in prakse so privedli do presežkov hrane v industrializiranih državah. Čeprav so številne industrializirane države rešile problem lakote, je ta presežek hrane drastično povečal stopnjo debelosti. Pretirano povečanje telesne mase, debelost in povečana količina maščobe so neposredno povezani z višjo stopnjo bolezni in raka, pogosto poslabšani z metabolnimi težavami, povezanim s staranjem. Kljub vsem posledicam sodobnega življenja ljudje po vsem svetu starajo dlje kot kdajkoli prej. Posledično si prebivalci vseh starosti prizadevajo po različnih naravnih izdelkih in alternativnih pristopih v upanju na daljše in bolj zdravo življenje. To je spodbudilo nenehna raziskovalna prizadevanja za odkrivanje skrivnosti dolgoživosti in regulacije presnove (1).

Ena od temeljnih teorij, ki se nanaša na proces staranja, se osredotoča na ciljanje in spreminjanje metabolizma. Omejevanje kalorij (CR) je proces, pri katerem organizem doživlja zmanjšano vnos kalorij glede na svoje normalizirane kalorijske potrebe in je temeljni pristop v raziskavah metabolizma in staranja (2). Z zmanjšanjem vnosa kalorij v različnih organizmih so znanstveniki odkrili pomembno korelacijo med povečanjem življenjske dobe in zmanjšanjem kalorij v mnogih različnih organizmih (npr. miši, primati, insekti itd.)(2-4). Čeprav so klinične študije dosegle nekaj uspeha glede CR, so težave s spoštovanjem protokola pestile te študije (2, 4). Podporno so ljudje evolvirali, da zaužijejo in shranijo kalorije, zato je razumljivo, da je omejevanje vnosa kalorij v nasprotju z naravnimi mehanizmi in ni privlačno. Vendar pa lahko metabolna modulacija preko omejevanja kalorij in drugih sredstev omili ali pozdravi simptome bolezni, povezanih s staranjem, medtem ko povečuje življenjsko dobo (2). CR je sposobna prinašati številne koristi, vključno z, vendar ne omejeno na; povečano glukozno homeostazo, zmanjšan oksidativni stres, pozitivne spremembe v izražanju genov in povečano proliferacijo celic (5). Nasprotno pa je iskanje spojin, ki posnemajo CR, znanih kot CR mimetiki ali posnemovalci, postalo pomembno zaradi težav pri izvajanju CR v kliničnih nastavitvah (5).

Kot alternativni pristop k CR so bili CR mimetiki, tako sintetični kot naravni, obsežno raziskani zaradi svojega potenciala, da posnemajo zaželene metabolne koristi CR. Nedavne raziskave so preučile nove možnosti za mimetike omejevanja kalorij na osnovi prehrane, namenjene omiljevanju negativnih posledic debelosti in staranja. V nadaljevanju bomo raziskali nekaj najnovejših raziskav in najnovejših napredkov na področju CR mimetikov. V zadnjem desetletju so raziskave nenehno identificirale potencial CR mimetikov v širokem spektru tkiv, organov in presnovnih procesov, ki so ključni za ohranjanje zdravja in homeostaze skozi življenjsko obdobje, vključno, vendar ne omejeno na:

• Debelost/Maščobno tkivo (6, 7)
• Vnetje/Oksidativni stres (8)
• Zdravje črevesne mikrobiote (9)
• Non-alkoholna maščobna jetra (10)
• Funkcija skeletnih mišic (11)
• Glukozna homeostaza (12)
• Kardiovaskularno zdravje (12)

V nadaljevanju bom osredotočen na nekaj pomembnih in dobro preučenih rastlinskih izdelkov in spojin ter poudaril njihov potencial kot CR mimetike.

Resveratrol (RSV) je rastlinski polifenol, ki se v visokih koncentracijah nahaja v grozdju in je bil obsežno raziskovan zaradi svojega potenciala kot CR mimetik (13). RSV se nenehno izkazuje za aktiviranje SIRT1 in drugih sirtuinskih proteinov, ki so povezani s povečano življenjsko dobo in izboljšanim presnovnim zdravjem, podobno kot koristi, opažene pri CR (14). Ta aktivacija sama po sebi lahko prinese različne koristi, vključno z izboljšano občutljivostjo na inzulin, povečano mitohondrijsko funkcijo in izboljšano presnovo maščob. V neposredno podporo tega je ena študija odkrila, da bi lahko RSV potencialno posnemal učinke CR z zmanjšanjem ravni citokinov v plazmi, spodbujanjem lipolize in prevzema maščobnih kislin ter potencialno zaviranjem NF-kB poti pri debelih podganah. To je privedlo do zmanjšanja telesne mase in zmanjšanja ravni vnetnih biomarkerjev v maščobnem tkivu (7). V drugi dvojni slepi klinični študiji je dodatek trans-resveratrola spremenil signalizacijo genov adipocitov in zmanjšal velikost trebušnih maščobnih celic pri debelih moških, starih od 40 do 65 (6).

Čeprav je potencial RSV proti debelosti obetaven, so raziskave prav tako pokazale, da bi lahko RSV ciljal na komorbiditete tega stanja, kot so non-alkoholna maščobna jetra (NAFLD) in kardiovaskularne bolezni (CVD). Dvojna slepa randomizirana kontrolna študija je ugotovila, da je dnevni dodatek RSV zmanjšal vnetje in poškodbe jetrnih celic (10). Poleg tega je študija sugerirala, da bi lahko bil resveratrol bolj učinkovit kot spremembe življenjskega sloga kot intervencijska strategija pri bolnikih z NAFLD10. Kot je temeljito dokazano, lahko dodatek RSV nudi tudi potencialne kardioprotektivne koristi za starajoče srce in lahko zmanjša dejavnike tveganja za CVD s svojimi protivnetnimi, antioksidantnimi, antitrombocitnimi in lipid-lowering lastnostmi (15). Glede diabetesa in metaboličnega sindroma je nedavna študija odkrila, da bi lahko RSV prispeval k zmernemu izboljšanju občutljivosti na inzulin pri miših, kar dokazuje zmanjšanje ravni inzulina na tešče in po glukoznem bolusu (16).

Čeprav ta dokazi močno podpirajo RSV kot CR mimetik, so klinične študije, ki preučujejo učinke resveratrola, pogosto prinesle nasprotujoče si podatke, kar otežuje oblikovanje dokončnih zaključkov (17). Te nejasnosti in razlike bi lahko bile posledica dejavnikov, kot so razlike v odmerkih, kakovost RSV, študijske populacije in trajanje zdravljenja. Vendar pa, ob upoštevanju obsežnih dokazov, ki podpirajo RSV, je razmeroma težko nasprotovati njegovemu potencialu kot CR mimetika.

Ekstrakt zelenega čaja je dodatek na rastlinski osnovi, ki je bil obsežno raziskovan zaradi svojih različnih zdravstvenih koristi. Tako kot RSV so bili ekstrakt zelenega čaja in njegove izolirane spojine raziskani zaradi njihovega potenciala proti debelosti in kot CR mimetiki (18). V teh študijah so dokazi pokazali, da te spojine lahko zmanjšajo adipoznost, izboljšajo presnovni profil in povečajo rjavenje maščobnega tkiva pri miših, hranjenih z visoko vsebnostjo maščob (18). Nadalje, ekstrakt zelenega čaja je prav tako pokazal, da izboljša občutljivost na inzulin, zmanjšuje oksidativni stres in vnetje, spodbuja oksidacijo maščob, aktivira sirtuinske proteine in povečuje celično dolgoživost (19, 20). Nedavna sistematična pregledna študija in meta-analiza kliničnih raziskav je razkrila, da je dodatek zelenega čaja spodbujal pomembno zmanjšanje telesne mase in BMI21. Poleg tega so bile opazne zmanjšanja obsega pasu pri uporabi zelenega čaja v odmerkih ≥800 mg/dan manj kot 3 mesece21. Na splošno ti rezultati nakazujejo, da je zeleni čaj lahko koristen dodatek k uravnoteženi prehrani in programu vadbe za prebivalstvo, ki se sooča s staranjem in debelostjo.

Kvercetin, še en naravni rastlinski polifenol, je pridobil pomembno pozornost kot potencialni CR mimetik zaradi svojih edinstvenih lastnosti. Tako kot RSV, lahko kvercetin potencialno spodbuja popravilo DNK in regulacijo presnove z aktiviranjem sirtuinskih proteinov (22). Kot dokazuje raziskave, ima kvercetin anti-rakavne, anti-staranjske, antioksidantne, protivirusne in nevrozaščitne koristi (23). V najnovejši študiji je bil raziskovan terapevtski potencial kvercetina proti zgodnjim fazam COVID-19. Zanimivo je, da je študija ugotovila, da lahko kvercetin modulira hiper-vnetni odziv in poveča odstranjevanje SARS-CoV-2 pri kliničnih subjektih24.

Naravni CR mimetiki so pritegnili pozornost zaradi svojega potenciala pri reševanju težav staranja in debelosti. Spojine, kot je resveratrol, najden v grozdju, in kvercetin, rastlinski polifenol, so pokazali anti-aging učinke z aktiviranjem sirtuinskih proteinov in spodbujanjem popravila DNK. Prav tako ponujajo anti-obesogene koristi z izboljšanjem presnovnega zdravja, zmanjšanjem vnetja in potencialno pomočjo pri obvladovanju telesne mase. Ekstrakt zelenega čaja, še en CR mimetik, je pokazal obetavne rezultate pri zmanjševanju telesne mase, BMI in obsega pasu, kar ga naredi dragoceno orodje za boj proti debelosti, medtem ko potencialno podaljšuje dolgoživost. Poleg naravnih CR mimetikov, omenjenih v tem članku, so številne druge naravne in sintetične spojine pokazale potencial v raziskavah staranja in debelosti.

Kot je opisano v spodnjem seznamu, lahko jasno vidite prekrivanje anti-aging potenciala med CR in CR mimetiki.

• Metabolna Regulacija (Energijska Ravnotežja, Sinteza Proteinov, AMPK/mTOR)
  • CR, RSV, Kvercetin, Ekstrakt Zelenega Čaja (2, 25, 26)
• Genetski Prevod in Funkcija Genoma (Popravilo DNK, Stabilnost Genoma, Avtofagija, Cikli Celic)
  • CR, RSV, Ekstrakt Zelenega Čaja (27)
• Oksidativni Stres in Vnetje
  • CR, RSV, Kvercetin, Ekstrakt Zelenega Čaja (12, 28)

CR mimetiki ponujajo vznemirljive možnosti za prihodnje raziskave v prizadevanjih za podaljšanje dolgoživosti in celostni pristopi k izboljšanju presnovnega zdravja.

Viri:

1. Steele CB, Thomas CC, Henley SJ, Massetti GM, Galuska DA, Agurs-Collins T, et al. Vital Signs: Trends in Incidence of Cancers Associated with Overweight and Obesity - United States, 2005-2014. MMWR Morbidity and mortality weekly report 2017; 66: 1052-1058, doi:10.15585/mmwr.mm6639e1.
2. Balasubramanian P, Howell PR, Anderson RM. Aging and Caloric Restriction Research: A Biological Perspective With Translational Potential. EBioMedicine 2017; 21: 37-44, doi:10.1016/j.ebiom.2017.06.015.
3. Whitaker R, Faulkner S, Miyokawa R, Burhenn L, Henriksen M, Wood JG, et al. Increased expression of Drosophila Sir 2 extends life span in a dose-dependent manner. Aging (Albany NY) 2013; 5: 682-691, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3808700/.
4. Lees H, Walters H, Cox LS. Animal and human models to understand ageing. Maturitas 2016; 93: 18-27, doi:https://doi.org/10.1016/j.maturitas.2016.06.008.
5. Gillespie ZE, Pickering J, Eskiw CH. Better Living through Chemistry: Caloric Restriction (CR) and CR Mimetics Alter Genome Function to Promote Increased Health and Lifespan. Frontiers in Genetics 2016; 7: 142, doi:10.3389/fgene.2016.00142.
6. Konings E, Timmers S, Boekschoten MV, Goossens GH, Jocken JW, Afman LA, et al. The effects of 30 days resveratrol supplementation on adipose tissue morphology and gene expression patterns in obese men. International Journal of Obesity 2013; 38: 470, doi:10.1038/ijo.2013.155.
7. Gómez-Zorita S, Fernández-Quintela A, Lasa A, Hijona E, Bujanda L, Portillo MP. Effects of resveratrol on obesity-related inflammation markers in adipose tissue of genetically obese rats. Nutrition 2013; 29: 1374-1380, doi:https://doi.org/10.1016/j.nut.2013.04.014.
8. Gabandé-Rodríguez E, Gómez de Las Heras MM, Mittelbrunn M. Control of Inflammation by Calorie Restriction Mimetics: On the Crossroad of Autophagy and Mitochondria. Cells 2019; 9, doi:10.3390/cells9010082.
9. Shintani T, Shintani H, Sato M, Ashida H. Calorie restriction mimetic drugs could favorably influence gut microbiota leading to lifespan extension. Geroscience 2023, doi:10.1007/s11357-023-00851-0.
10. Faghihzadeh F, Adibi P, Rafiei R, Hekmatdoost A. Resveratrol supplementation improves inflammatory biomarkers in patients with nonalcoholic fatty liver disease. Nutrition Research 2014; 34: 837-843, doi:10.1016/j.nutres.2014.09.005.
11. Zhou G, Myers R, Li Y, Chen Y, Shen X, Fenyk-Melody J, et al. Role of AMP-activated protein kinase in mechanism of metformin action. The Journal of clinical investigation 2001; 108: 1167-1174, doi:10.1172/jci13505.
12. Madeo F, Carmona-Gutierrez D, Hofer SJ, Kroemer G. Caloric Restriction Mimetics against Age-Associated Disease: Targets, Mechanisms, and Therapeutic Potential. Cell Metabolism 2019; 29: 592-610, doi:https://doi.org/10.1016/j.cmet.2019.01.018.
13. Chung JH, Manganiello V, Dyck JR. Resveratrol as a calorie restriction mimetic: therapeutic implications. Trends Cell Biol 2012; 22: 546-554, doi:10.1016/j.tcb.2012.07.004.
14. Iside C, Scafuro M, Nebbioso A, Altucci L. SIRT1 Activation by Natural Phytochemicals: An Overview. Front Pharmacol 2020; 11: 1225, doi:10.3389/fphar.2020.01225.
15. Pang L, Jiang X, Lian X, Chen J, Song E-F, Jin L-G, et al. Caloric restriction-mimetics for the reduction of heart failure risk in aging heart: with consideration of gender-related differences. Military Medical Research 2022; 9: 33, doi:10.1186/s40779-022-00389-w.
16. Günther I, Rimbach G, Mack CI, Weinert CH, Danylec N, Lüersen K, et al. The Putative Caloric Restriction Mimetic Resveratrol has Moderate Impact on Insulin Sensitivity, Body Composition, and the Metabolome in Mice. Mol Nutr Food Res 2020; 64: e1901116, doi:10.1002/mnfr.201901116.
17. Berman AY, Motechin RA, Wiesenfeld MY, Holz MK. The therapeutic potential of resveratrol: a review of clinical trials. npj Precision Oncology 2017; 1: 35, doi:10.1038/s41698-017-0038-6.
18. Lee MS, Kim CT, Kim Y. Green tea (-)-epigallocatechin-3-gallate reduces body weight with regulation of multiple genes expression in adipose tissue of diet-induced obese mice. Annals of nutrition & metabolism 2009; 54: 151-157, doi:10.1159/000214834.
19. Chacko SM, Thambi PT, Kuttan R, Nishigaki I. Beneficial effects of green tea: a literature review. Chin Med 2010; 5: 13, doi:10.1186/1749-8546-5-13.
20. Vilella R, Izzo S, Naponelli V, Savi M, Bocchi L, Dallabona C, et al. In Vivo Treatment with a Standardized Green Tea Extract Restores Cardiomyocyte Contractility in Diabetic Rats by Improving Mitochondrial Function through SIRT1 Activation. Pharmaceuticals (Basel) 2022; 15, doi:10.3390/ph15111337.
21. Lin Y, Shi D, Su B, Wei J, Găman MA, Sedanur Macit M, et al. The effect of green tea supplementation on obesity: A systematic review and dose-response meta-analysis of randomized controlled trials. Phytother Res 2020; 34: 2459-2470, doi:10.1002/ptr.6697.
22. Iside C, Scafuro M, Nebbioso A, Altucci L. SIRT1 Activation by Natural Phytochemicals: An Overview [Review]. Frontiers in Pharmacology 2020; 11, doi:10.3389/fphar.2020.01225.
23. Yessenkyzy A, Saliev T, Zhanaliyeva M, Masoud AR, Umbayev B, Sergazy S, et al. Polyphenols as Caloric-Restriction Mimetics and Autophagy Inducers in Aging Research. Nutrients 2020; 12, doi:10.3390/nu12051344.
24. Di Pierro F, Khan A, Iqtadar S, Mumtaz SU, Chaudhry MNA, Bertuccioli A, et al. Quercetin as a possible complementary agent for early-stage COVID-19: Concluding results of a randomized clinical trial. Front Pharmacol 2022; 13: 1096853, doi:10.3389/fphar.2022.1096853.
25. Ahn J, Lee H, Kim S, Park J, Ha T. The anti-obesity effect of quercetin is mediated by the AMPK and MAPK signaling pathways. Biochem Biophys Res Commun 2008; 373: 545-549, doi:10.1016/j.bbrc.2008.06.077.
26. Mousavi A, Vafa M, Neyestani T, Khamseh M, Hoseini F. The effects of green tea consumption on metabolic and anthropometric indices in patients with Type 2 diabetes. J Res Med Sci 2013; 18: 1080-1086.
27. Gillespie ZE, Pickering J, Eskiw CH. Better Living through Chemistry: Caloric Restriction (CR) and CR Mimetics Alter Genome Function to Promote Increased Health and Lifespan. Front Genet 2016; 7: 142, doi:10.3389/fgene.2016.00142.
28. Li Y, Yao J, Han C, Yang J, Chaudhry MT, Wang S, et al. Quercetin, Inflammation and Immunity. Nutrients 2016; 8: 167, doi:10.3390/nu8030167.