Które geny są powiązane z długowiecznością?

Mapowanie ludzkiego genomu, czyli projekt ludzkiego genomu, dało wam dostęp do bazy danych zawierającej wszystkie ludzkie geny w postaci listy. Projekt, którego realizacja trwała 13 lat, otworzył wiele możliwości dla ukierunkowanej medycyny spersonalizowanej (1). Pozwolił również odkryć całość genów zaangażowanych w podstawowe funkcje ludzkie, choroby i procesy fizjologiczne.

Jednym z tych procesów jest starzenie się, które charakteryzuje się niższym poziomem energii, zmniejszoną aktywnością fizyczną i większym ryzykiem rozwoju różnych chorób (2). Wszystko to dzieje się poprzez kaskadę indywidualnych reakcji w waszych komórkach, które powodują zmiany za każdym razem, gdy wasze komórki się namnażają. W końcu komórki zaczynają tracić zdolność do wykonywania niektórych funkcji, a wasze ciała manifestują to jako starzenie się. Kilka metod naukowych, wraz z projektem genomowym, pozwala nam dokładnie określić, co w komórce zaczyna „starzeć się” i jak możemy to potencjalnie zwalczać. Podobnie jak w przypadku wszystkiego w komórkach, wiemy, że początek znajduje się w naszym DNA, czyli w naszych genach.

Metody stosowane do określenia ludzkiego genomu pozwoliły również naukowcom kontynuować prace nad poszczególnymi osobami przez wiele lat. Dzisiaj możemy analizować ilości niektórych genów, które posiadamy, i porównywać je w stanie zdrowia lub choroby. Możemy również porównywać je między różnymi grupami kulturowymi i geograficznymi, a także między różnymi grupami wiekowymi. Młodsze osoby mają inną ilość niektórych genów niż osoby starsze.

Właśnie w ten sposób odkryto kilka genów związanych z długowiecznością. Wiele badań rodzinnych wykazało, że długowieczność może być dziedziczona przez pokolenia w około 40% (3). Pozostałe 60% wynika z czynników środowiskowych i stylu życia, ale 40% to nadal znacząca ilość. Doprowadziło to do odkrycia kilku genów i ich produktów, które są związane z tym, że niektóre osoby mogą żyć dłużej niż inne (2).

Niektóre z tych genów są związane z samym procesem namnażania komórek, a inne są bardziej związane z kontrolą uszkodzeń, które komórki wykonują w warunkach stresu. Oto lista wszystkich z nich:

FOXO

Jednym z najbardziej znanych i rozpoznawalnych genów/enzymów związanych ze starzeniem się jest FOXO, co oznacza „Forkhead box 0”. Jest on produktem genu daf16 i funkcjonuje jako czynnik transkrypcyjny (4). Transkrypcja to proces, w którym litery DNA są transkrybowane na litery mRNA, co ostatecznie prowadzi do powstania białka. Rolą czynników transkrypcyjnych jest „osadzanie się” na określonych fragmentach DNA i powodowanie transkrypcji (ekspresji) określonych genów. FOXO nie jest jedynym czynnikiem transkrypcyjnym w komórce, ale dzięki swojej roli bierze udział w regulacji wielu procesów komórkowych, takich jak:

• insulina i sygnalizacja insulinowego czynnika wzrostu,
• odporność na stres oksydacyjny i uszkodzenia,
• apoptoza lub programowana śmierć komórkowa,
• rozwój komórek macierzystych,
• odporność,
• metabolizm.

Udział FOXO w starzeniu się i długowieczności został już zbadany na modelach zwierzęcych, takich jak polip Hydra vulgaris, robak Caenorhabditis elegans i muszka owocowa Drosophila melanogaster. Badania te wykazały duży potencjał FOXO w procesie starzenia się, gdzie u starszych osobników stwierdzono zmniejszoną ilość FOXO.

Jednak w przypadku ssaków, takich jak myszy i ludzie, sprawa jest nieco bardziej skomplikowana. Ssaki mają 4 różne izoformy FOXO, FOXO1, 3, 4 i 6, wszystkie wyrażane w różnych tkankach, o nieco różnych funkcjach, które nie są jeszcze w pełni znane. Badania przeprowadzone na myszach pokazują, że FOXO odgrywa bardzo ważną rolę w pośredniej regulacji degradacji mięśni (5), autofagii (6) i rozwoju choroby Parkinsona (7), a w większości przypadków była to izoforma FOXO3. Biorąc pod uwagę podobieństwo genetyczne między myszami a ludźmi, wyjaśniono duże znaczenie kliniczne FOXO (a konkretnie FOXO3 (8)) u ludzi, co wkrótce zaowocuje wieloma badaniami klinicznymi na ludziach, które ujawnią FOXO jako potencjalny cel terapeutyczny i przeciwstarzeniowy.

p53

Mówiąc o replikacji i stabilności komórek, nie można nie wspomnieć o p53, czyli białku 53 hamującym rozwój nowotworów. Kodowane przez gen o tej samej nazwie, p53 reguluje różne fazy namnażania się komórek, kontroluje stabilność genomu i ostatecznie hamuje rozwój nowotworów, zatrzymując niekontrolowany i szybki podział komórek. Inną funkcją p53 jest zapobieganie uszkodzeniom DNA, które są jedną z przyczyn niestabilności genomu, śmierci komórek i ostatecznie determinują długość życia komórek (9).

Biorąc pod uwagę te funkcje, wydaje się prawdopodobne, że p53 ma duży wpływ na długowieczność i rzeczywiście tak jest. Liczne badania wykazały, że p53 ma wpływ na długowieczność organizmów modelowych, takich jak myszy, muszki owocówki, robaki, ale także ludzi. U wszystkich ssaków p53 kontroluje odpowiednią ilość podziałów komórkowych niezbędną do regeneracji organizmu, ale także zapobiega nadmiernemu podziałowi, który mógłby doprowadzić do rozwoju nowotworu (10). Wydaje się, że największą rolą p53 w procesie starzenia się i długowieczności jest hamowanie rozwoju nowotworów od wczesnego wieku i przez całe życie.

Sirtuiny (SIRT)

Sirtuiny to rodzina białek, które są pośrednio związane z regulacją ekspresji genów, integralnością genomu, cyklem komórkowym, metabolizmem komórkowym i wyciszaniem genów. Sirtuiny funkcjonują przy pomocy NAD+ lub nikotynamidoadeninowego dinukleotydu i są zależne od ilości tej cząsteczki w komórce (11).

Przykładem pośredniej regulacji długowieczności komórek jest fakt, że sirtuiny regulują ekspresję białek FOXO, a także p53 (12). Podwyższony poziom sirtuin wiąże się z dłuższą długością życia prawie wszystkich organizmów modelowych, takich jak myszy, muszki owocówki, drożdże i robaki. Wykazano, że życie samic myszy wydłużyło się nawet o 16% po nadekspresji specyficznego dla mózgu SIRT1 (13).

Należy przeprowadzić badania kliniczne na ludziach, ale sirtuiny wykazują duży potencjał, zwłaszcza że można je celować za pomocą cząsteczki, od której są zależne, NAD+. Niestety, NAD+ nie może być przyswajany przez organizm poprzez suplementację, ale jego prekursor, NMN lub mononukleotyd nikotynamidowy, może być. Badania wykazały już, że zewnętrzna suplementacja NMN zmniejsza uszkodzenia DNA, gromadzenie się tłuszczu, niewydolność serca i długość telomerów u myszy, a wszystko to poprzez szlak SIRT (14, 15).

Apolipoproteina E (APOE)

Gen APOE koduje białko apolipoproteiny E (APOE), które wiąże się z cząsteczkami tłuszczu (lipidami) i transportuje je w całym organizmie. Poza tym APOE reguluje poziom glukozy we krwi, zdrowie układu sercowo-naczyniowego i homeostazę komórek mózgowych (16). Istnieją również różne możliwe izoformy APOE, które może posiadać człowiek: APOE2, 3 i 4. Około 50% światowej populacji posiada izoformę APOE3.

W przeciwieństwie do niektórych innych genów wymienionych w tym artykule, APOE zostało już powiązane z długowiecznością w badaniach na ludziach. Wyniki tych badań były następujące:

• APOE ma wpływ na 3,5% całego procesu starzenia się (17),
• APOE4 jest powiązany z wystąpieniem choroby Alzheimera i pogorszeniem funkcji poznawczych (18, 19),
• Osoby posiadające izoformę APOE4 żyją około 4,2 roku krócej niż osoby posiadające inne izoformy (20),
• Posiadanie APOE2 sprzyja długowieczności w porównaniu z APOE4, co zostało udowodnione na przykładzie osób pochodzenia japońskiego (21).

Mimo że wiemy już wiele na temat APOE, opracowywanie terapii ukierunkowanych na APOE jest nadal w toku. Wynika to głównie z faktu, że APOE bierze udział w tak wielu procesach, że najpierw musimy zrozumieć, jak zmiana ilości aktywnego APOE wpłynęłaby na każdy z nich i jakie byłyby tego główne konsekwencje.

Jak sprawdzić swoje geny długowieczności?

Jedną z najciekawszych i najbardziej korzystnych rzeczy, jakie możesz dla siebie zrobić, jest sprawdzenie stanu swojego genomu. Łatwiej to powiedzieć niż zrobić, ale na szczęście w ostatniej dekadzie stało się to tak popularne, że nie musisz daleko szukać laboratorium, które się tym zajmuje.

Co może dać ci sekwencjonowanie genomu? Ujawni ono, czy masz mutacje w niektórych genach, które mogą być potencjalnie niebezpieczne dla twojego zdrowia. Mutacje zmieniają zachowanie genów, powodując, że wszystkie procesy, które wykonują, są nieco inne, co może mieć niekorzystny wpływ na twoje samopoczucie. Najwięcej uwagi poświęca się genom kontrolującym hamowanie nowotworów, takim jak p53. Badanie może również wykazać, czy masz predyspozycje do rozwoju chorób innych niż nowotwory, takich jak choroba Alzheimera lub Huntingtona.

Samo badanie nie może zmienić stanu twoich genów, ale może uświadomić ci wszystkie możliwości przedłużenia życia, ponieważ wiele chorób ma również komponent środowiskowy w swoim rozwoju.

Literatura:

1. Collins FS, McKusick VA. Implications of the Human Genome Project for Medical Science. JAMA. 2001;285(5):540–544. doi:10.1001/jama.285.5.540.
2. Bin-Jumah MN, Nadeem MS, Gilani SJ, Al-Abbasi FA, Ullah I, Alzarea SI, Ghoneim MM, Alshehri S, Uddin A, Murtaza BN, Kazmi I. Genes and Longevity of Lifespan. Int. J. Mol. Sci. 23:1499. doi: 10.3390/ijms23031499. 
3. Sebastiani P, Solovieff N, Dewan AT, Walsh KM, Puca A, Hartley SW, Melista E, Andersen S, Dworkis DA, Wilk JB, Myers RH, Steinberg MH, Montano M, Baldwin CT, Hoh J, Perls TT. Genetic signatures of exceptional longevity in humans. PLoS One. 7:e29848. doi: 10.1371/journal.pone.0029848. 
4. Martins R, Lithgow GJ, Link W. Long live FOXO: unraveling the role of FOXO proteins in aging and longevity. Aging Cell. 15:196-207. doi: 10.1111/acel.12427. 
5. Stitt TN, Drujan D, Clarke BA, Panaro F, Timofeyva Y, Kline WO, Gonzalez M, Yancopoulos GD, Glass DJ (2004) The IGF‐1/PI3K/Akt pathway prevents expression of muscle atrophy‐induced ubiquitin ligases by inhibiting FOXO transcription factors. Mol. Cell 14, 395–403. doi: 10.1016/s1097-2765(04)00211-4.
6. Warr MR, Binnewies M, Flach J, Reynaud D, Garg T, Malhotra R, Debnath J, Passegue E (2013) FOXO3A directs a protective autophagy program in haematopoietic stem cells. Nature 494, 323–327. doi: 10.1038/nature11895.
7. Kume S, Uzu T, Horiike K, Chin‐Kanasaki M, Isshiki K, Araki S, Sugimoto T, Haneda M, Kashiwagi A, Koya D (2010) Calorie restriction enhances cell adaptation to hypoxia through Sirt1‐dependent mitochondrial autophagy in mouse aged kidney. J. Clin. Invest. 120, 1043–1055. doi: 10.1172/JCI41376.
8. Sanese P, Forte G, Disciglio V, Grossi V, Simone C. FOXO3 on the Road to Longevity: Lessons From SNPs and Chromatin Hubs. Comput Struct Biotechnol J. 17:737-745. doi: 10.1016/j.csbj.2019.06.011. 
9. Boyd-Kirkup J.D., Green C.D., Wu G., Wang D., Han J.D. Epigenomics and the regulation of aging. Epigenomics. 5:205–227. doi: 10.2217/epi.13.5.
10. Maier B., Gluba W., Bernier B., Turner T., Mohammad K., Guise T., Sutherland A., Thorner M., Scrable H. Modulation of mammalian life span by the short isoform of p53. Genes Dev. 18:306–319. doi: 10.1101/gad.1162404.
11. Yoshizaki T., Schenk S., Imamura T., Babendure J.L., Sonoda N., Bae E.J., Oh D.Y., Lu M., Milne J.C., Westphal C., et al. SIRT1 inhibits inflammatory pathways in macrophages and modulates insulin sensitivity. Am. J. Physiol. Metab. 298:E419–E428. doi: 10.1152/ajpendo.00417.2009.
12. Bernier M., Paul R.K., Martin-Montalvo A., Scheibye-Knudsen M., Song S., He H.-J., Armour S.M., Hubbard B., Bohr V.A., Wang L., et al. Negative Regulation of STAT3 Protein-mediated Cellular Respiration by SIRT1 Protein. J. Biol. Chem. 286:19270–19279. doi: 10.1074/jbc.M110.200311.
13. Satoh A., Brace C.S., Rensing N., Cliften P., Wozniak D.F., Herzog E., Yamada K.A., Imai S.-I. Sirt1 Extends Life Span and Delays Aging in Mice through the Regulation of Nk2 Homeobox 1 in the DMH and LH. Cell Metab. 18:416–430. doi: 10.1016/j.cmet.2013.07.013.
14. Mills K.F., Yoshida S., Stein L.R., Grozio A., Kubota S., Sasaki Y., Redpath P., Migaud M.E., Apte R.S., Uchida K., et al. Long-Term Administration of Nicotinamide Mononucleotide Mitigates Age-Associated Physiological Decline in Mice. Cell Metab. 24:795–806. doi: 10.1016/j.cmet.2016.09.013.
15. Amano H., Chaudhury A., Rodriguez-Aguayo C., Lu L., Akhanov V., Catic A., Popov Y.V., Verdin E., Johnson H., Stossi F., et al. Telomere Dysfunction Induces Sirtuin Repression that Drives Telomere-Dependent Disease. Cell Metab. 29:1274–1290.e9. doi: 10.1016/j.cmet.2019.03.001.
16. Mahley RW, Rall SC Jr. Apolipoprotein E: far more than a lipid transport protein. Annu. Rev. Genomics Hum. Genet. 2000;1:507-37. doi: 10.1146/annurev.genom.1.1.507.
17.  Ewbank DC. The APOE gene and differences in life expectancy in Europe. J Gerontol. A. Biol. Sci. Med. Sci. 59(1):16-20. doi: 10.1093/gerona/59.1.b16.  
18. Song Y., Stampfer M.J., Liu S. Meta-Analysis: Apolipoprotein E Genotypes and Risk for Coronary Heart Disease. Ann. Intern. Med. 2004;141:137–147. doi: 10.7326/0003-4819-141-2-200407200-00013.
19. Fullerton SM, Clark AG, Weiss KM, Nickerson DA, Taylor SL, Stengârd JH, Salomaa V, Vartiainen E, Perola M, Boerwinkle E, Sing CF. Apolipoprotein E variation at the sequence haplotype level: implications for the origin and maintenance of a major human polymorphism. Am. J. Hum. Genet. 67(4):881-900. doi: 10.1086/303070.
20. Kulminski AM, Arbeev KG, Culminskaya I, Arbeeva L, Ukraintseva SV, Stallard E, Christensen K, Schupf N, Province MA, Yashin AI. Age, gender, and cancer but not neurodegenerative and cardiovascular diseases strongly modulate systemic effect of the Apolipoprotein E4 allele on lifespan. PLoS Genet. 10:e1004141. doi: 10.1371/journal.pgen.1004141.
21. Garatachea N, Emanuele E, Calero M, Fuku N, Arai Y, Abe Y, Murakami H, Miyachi M, Yvert T, Verde Z, Zea MA, Venturini L, Santiago C, Santos-Lozano A, Rodríguez-Romo G, Ricevuti G, Hirose N, Rábano A, Lucia A. ApoE gene and exceptional longevity: Insights from three independent cohorts. Exp. Gerontol. 53:16-23. doi: 10.1016/j.exger.2014.02.004.