Ali sta poti AMPK in mTOR ključ do dolgoživosti?

Ali ste navdušenec nad dolgoživostjo, ki želi izvedeti več o zapletenih poteh, ki se dogajajo v naših celicah? Ali so vam znani izrazi "mitohondrijska teorija staranja" in "oksidativni stres"? Odlično!

Nadaljujte z branjem in izvedeli boste, kaj sta poti AMPK in mTOR ter kakšna je njuna povezava z dolgoživostjo. Na koncu pa še, kateri dodatki vplivajo na poti dolgoživosti.

Mitohondrijska teorija staranja

Zagotovo ste že slišali izraz "umrl od starosti", ki, roko na srce, pogosto zveni bolje kot trpljenje zaradi dolgotrajne bolezni ali grozljive nesreče. Toda, kaj sploh pomeni "umreti od starosti"? Je to umiranje zaradi starostne bolezni ali zaradi posledic življenja?

Ta izraz dejansko pomeni kopičenje starostnih procesov v našem telesu in njihovo razpadanje, ko ne morejo več delovati enako. Zdi se, da s časom naša sposobnost boja proti okužbam, delitve celic in preprečevanja mutacij DNK, ki povzročajo težave, ne deluje več kot nekoč. In to se dogaja vse bolj, ko se staramo.

V eni živi celici je veliko gibljivih delov, ki morajo usklajeno delovati, kaj šele v celotnem organizmu. Vendar pa mitohondriji, "elektrarne" naših celic, igrajo pomembno vlogo pri staranju.

Mitohondriji so mesta za proizvodnjo energije, vsaj večji del. Energijska molekula, ki jo proizvajajo, se imenuje adenozin trifosfat ali na kratko ATP. Prav tako so mesta, kjer nastaja večina oksidativnega stresa v celici. Medtem ko sta oksidativni stres in reaktivne kisikove vrste (ROS) pomembna za uravnavanje nekaterih drugih procesov, sta v večjih količinah lahko zelo škodljiva (1).

Kako dolgo živijo mitohondriji pri ljudeh?

Življenjska doba mitohondrijev, ali bolje rečeno enega mitohondrija, lahko traja od nekaj dni do nekaj mesecev. Naše telo določa, kako dolgo bodo živeli, odvisno od vrste celice, tkiva ali organa. To ne pomeni, da mitohondriji ne morejo deliti ali da jih bomo izgubili vse. Mitohondrijska biogeneza, proces ustvarjanja novih mitohondrijev, se nenehno dogaja v naših celicah.

Vendar pa se s staranjem sposobnost ustvarjanja teh svežih mitohondrijev zmanjšuje. Telo prav tako ne more več tako hitro popravljati ali odstranjevati poškodovanih mitohondrijev z mitofagijo. Korak za korakom se njihovo število zmanjšuje, prav tako pa tudi njihove pomembne funkcije.

Tu je primerjalni primer:

• Mlada, zdrava oseba: Pri 25-letniku mitofagija lahko odstrani poškodovane mitohondrije v nekaj urah do nekaj dneh, kar ohranja visoko celično učinkovitost in presnovno zdravje.
• Starejša oseba: Pri 70-letniku lahko isti proces traja bistveno dlje, morda več dni do tednov, kar vodi do kopičenja poškodovanih mitohondrijev in zmanjšane celične funkcije.

Mitofagija je del splošnega procesa avtofagije, kjer celice odstranjujejo in ponovno uporabljajo stare in uničene dele celice. Ta proces se lahko poveča s postenjem, več o tem pa si lahko preberete tukaj:

Vloga avtofagije pri zdravju in dolgoživosti

Upad mitohondrijev - simptomi

Nekateri simptomi upada mitohondrijev (ali težav z mitohondrijsko funkcijo) pri otrocih in odraslih so:

• oslabljen vid,
• izguba sluha,
• zakasnitev rasti,
• nenormalni srčni utrip,
• nevrološke motnje,
• mišične motnje,
• diabetes.

Kaj so molekularne poti?

Žive celice izvajajo celoten seznam funkcij hkrati, da zagotovijo rast, dovolj energije in obrambo pred okužbami in mutacijami. Poti so imena za določeno skupino biokemičnih reakcij v celici, ki rezultirajo v eni ali več funkcijah. Te poti lahko pogosto sproži nenadno povečanje koncentracije ene molekule, na primer glukoze, ali zunajcelični signali.

Primer poti bi bil sprostitev insulina iz beta celic trebušne slinavke. Ko zaužijemo hrano, se ta počasi razgradi v sladkor glukozo, ki začne krožiti po krvi. Beta celice trebušne slinavke zaznajo to povečanje koncentracije glukoze in sprostijo insulin kot signal drugim celicam, naj glukozo vzamejo vase.

Naravno se pot sama po sebi zgodi skozi nešteto posameznih reakcij. Pogosto se različne poti prepletajo ali imajo iste sprožilne reakcije. Včasih se te reakcije končajo z istim rezultatom.

Kaj je pot AMPK?

Pot AMPK pomeni "AMP-aktivirana proteinska kinaza". Se spomnite energijske molekule ATP? AMP je podoben, vendar je to adenozin monofosfat namesto trifosfata. AMP aktivira specifični protein, imenovan proteinska kinaza. Ta aktivacija se zgodi, ko celici zmanjka energije, kar pomeni, da ima več AMP kot ATP, kar sproži reakcijo.

AMP-aktivirana proteinska kinaza nato aktivira številne funkcije, da zagotovi takojšnjo proizvodnjo več energije. Prav tako ustavi energijsko potratne reakcije.

Pot AMPK za dolgoživost

Pot AMPK je zanimiva tarča za dolgoživost, ker predstavlja povezavo med proizvodnjo energije v celicah in vsemi funkcijami, ki so odvisne od te energije. Z aktiviranjem poti AMPK lahko povečamo raven energije in uravnavamo:

• presnovne procese,
• celično homeostazo,
• odpornost na stres,
• preživetje in rast celic,
• smrt celic,
• avtofagijo.

Mnoge nedavne znanstvene študije so odkrile, da povečanje poti AMPK podaljša življenjsko dobo sadnih muh (2). Ta pot je prav tako zmanjšala oksidativni stres pri podganah, miših in črvih (3, 4, 5).

Kaj je pot mTOR?

Druga funkcionalna pot, ki je zelo zanimiva za dolgoživost, je pot mTOR. Ime pomeni proteinsko kinazo, ki je "mehanistična tarča rapamicina", ker je bila odkrita kot tarča zdravila rapamicin pri sesalcih.

Ta pot je še ena skupina zapletenih funkcij, ki so večinoma vključene v nadzor delitve celic in smrti celic. Pot mTOR nadzira:

• delitev in rast celic,
• preživetje celic,
• presnovo,
• avtofagijo,
• imunske odzive.

Ta pot je običajno prizadeta pri mnogih boleznih, kot so artritis, diabetes, rak in nevrološke bolezni.

Pot mTOR za dolgoživost

Kot osrednja točka številnih odločitev, ki jih mora celica sprejeti, je pot mTOR priljubljena tarča za dolgoživost. Vendar pa je za razliko od poti AMPK treba pot mTOR zavirati za podaljšanje življenjske dobe. Ko je mTOR zaviran, se delitev celic nadaljuje, smrt celic in razgradnja proteinov pa se upočasnita. Vendar pa točen mehanizem, kako se to zgodi, še ni popolnoma jasen.

Znanstvene študije so dokazale, da zaviranje mTOR z rapamicinom podaljša življenjsko dobo kvasovk, črvov, sadnih muh in miši (6). Veliko znanja o mTOR izvira iz študij, ki so preučevale rak, zato veliko raziskav o njegovi vlogi pri dolgoživosti še manjka.

Dodatki za dolgoživost

Pot AMPK ima znane aktivirajoče molekule, nekatere med njimi pa so znani prehranski dodatki. To so metformin, berberin in resveratrol, ki se trenutno preizkušajo za učinke na dolgoživost v kliničnih preskušanjih na ljudeh. Zanimivo je, da sta tudi kalorična omejitev (in post) ter redna vadba znana aktivatorja poti AMPK (7).

Kalorična omejitev in redna vadba prav tako zavirata pot mTOR, kar podaljšuje dolgoživost. Seveda je rapamicin še en zaviralec poti mTOR in znana snov za podaljšanje življenjske dobe.

Drug dodatek, ki je močan aktivator poti AMPK in zaviralec poti mTOR, je berberin. To je poseben antioksidant, izoliran iz rastline berberin, ki je priljubljen prehranski dodatek za hujšanje, srčno-žilne težave in sindrom policističnih jajčnikov. Raziskave na živalskih in celičnih modelih prav tako kažejo, da bi lahko bil koristen pri podaljšanju življenjske dobe (8).

Vendar pa imajo mnoge od teh molekul status zdravil (kot je metformin za diabetes) in ustrezne raziskave za dodatke za dolgoživost v kliničnih preskušanjih na ljudeh še vedno manjkajo.

Viri:

1. Hwang AB, Jeong DE, Lee SJ. Mitochondria and organismal longevity. Curr Genomics. 2012 Nov;13(7):519-32. doi: 10.2174/138920212803251427.
2. Ulgherait M, Rana A, Rera M, Graniel J, Walker DW. AMPK modulates tissue and organismal aging in a non-cell-autonomous manner. Cell Rep. 2014 Sep 25;8(6):1767-1780. doi: 10.1016/j.celrep.2014.08.006.
3. Ning YC, Cai GY, Zhuo L, Gao JJ, Dong D, Cui S, Feng Z, Shi SZ, Bai XY, Sun XF, Chen XM. Short-term calorie restriction protects against renal senescence of aged rats by increasing autophagic activity and reducing oxidative damage. Mech Ageing Dev. 2013 Nov-Dec;134(11-12):570-9. doi: 10.1016/j.mad.2013.11.006.
4. Greer EL, Dowlatshahi D, Banko MR, Villen J, Hoang K, Blanchard D, Gygi SP, Brunet A. An AMPK-FOXO pathway mediates longevity induced by a novel method of dietary restriction in C. elegans. Curr Biol. 2007 Oct 9;17(19):1646-56. doi: 10.1016/j.cub.2007.08.047.
5. Senesi P, Montesano A, Luzi L, Codella R, Benedini S, Terruzzi I. Metformin Treatment Prevents Sedentariness Related Damages in Mice. J Diabetes Res. 2016;2016:8274689. doi: 10.1155/2016/8274689.
6. Papadopoli D, Boulay K, Kazak L, Pollak M, Mallette FA, Topisirovic I, Hulea L. mTOR as a central regulator of lifespan and aging. F1000Res. 2019 Jul 2;8:F1000 Faculty Rev-998. doi: 10.12688/f1000research.17196.1.
7. Stancu AL. AMPK activation can delay aging. Discoveries (Craiova). 2015 Dec 31;3(4):e53. doi: 10.15190/d.2015.45.
8. Neag MA, Mocan A, Echeverría J, Pop RM, Bocsan CI, Crişan G, Buzoianu AD. Berberine: Botanical Occurrence, Traditional Uses, Extraction Methods, and Relevance in Cardiovascular, Metabolic, Hepatic, and Renal Disorders. Front Pharmacol. 2018 Aug 21;9:557. doi: 10.3389/fphar.2018.00557.