Kateri geni so povezani z dolgoživostjo?

Kartiranje človeškega genoma, ali projekt človeškega genoma, nam je omogočil dostop do baze podatkov, ki vsebuje seznam vseh človeških genov. Projekt, ki je trajal 13 let, je odprl številne možnosti za ciljno osebno medicino (1). Prav tako je razkril celoten nabor genov, vključenih v osnovne človeške funkcije, bolezni in fiziološke procese.

Eden od teh procesov je staranje, za katerega so značilni nižji nivoji energije, zmanjšana fizična aktivnost in večje tveganje za razvoj različnih bolezni (2). Vse to se zgodi preko kaskade posameznih reakcij v naših celicah, ki povzročajo spremembe vsakič, ko se naše celice delijo. Sčasoma celice začnejo izgubljati svoje sposobnosti za izvajanje določenih funkcij, kar se kaže kot staranje. Več znanstvenih metod, skupaj s projektom človeškega genoma, nam omogoča natančno določiti, kaj v celici začne proces staranja in kako to lahko ciljno obravnavamo. V celicah, vemo, da se začetek nahaja v naši DNK, torej v naših genih.

Metode, uporabljene za določitev človeškega genoma, so znanstvenikom omogočile nadaljevanje dela na posameznikih še leta po zaključku projekta. Danes lahko analiziramo količine določenih genov, ki jih imamo, in jih primerjamo v stanju zdravja ali bolezni. Prav tako jih lahko primerjamo med različnimi kulturnimi in geografskimi skupinami ter starostmi. Mlajši posamezniki imajo drugačno količino nekaterih genov kot starejši.

Na ta način je bilo odkritih več genov, povezanih z dolgoživostjo. Mnoge družinske študije so pokazale, da se dolgoživost lahko deduje skozi generacije do približno 40% (3). Ostalih 60% predstavljajo okoljski in življenjski dejavniki, vendar je 40% še vedno pomemben delež. To je privedlo do odkritja več genov in njihovih produktov, ki so povezani z možnostjo, da nekateri posamezniki živijo dlje kot drugi (2).

Nekateri od teh genov so povezani s samim procesom celične delitve, nekateri pa bolj z obvladovanjem poškodb, ki jih celice izvajajo pod stresom. Tukaj je seznam vseh teh genov:

Eden najbolj znanih in prepoznavnih genov/encimov, povezanih s staranjem, je FOXO, ki pomeni "Forkhead box 0". Je produkt gena daf16 in deluje kot transkripcijski faktor (4). Transkripcija je proces, pri katerem se črke DNK prepišejo v črke mRNA, kar na koncu povzroči nastanek proteina. Vloga transkripcijskih faktorjev je, da "sedejo" na določene dele DNK in določene gene prepišejo (izražajo). FOXO ni edini transkripcijski faktor v celici, vendar je vključen v uravnavanje mnogih celičnih procesov skozi svojo vlogo, kot so:

• inzulin in faktor inzulinskega rastnega signaliziranja,
• odpornost proti oksidativnemu stresu in poškodbam,
• apoptoza ali programirana celična smrt,
• razvoj matičnih celic,
• imunost,
• metabolizem.

Udeležba FOXO-a pri staranju in dolgoživosti je že bila preučena na živalskih modelih, kot so polip Hydra vulgaris, črv Caenorhabditis elegans in sadna muha Drosophila melanogaster. Te študije so pokazale velik potencial FOXO-a pri staranju, kjer so bile nižje količine FOXO-a najdene pri starejših subjektih.

Vendar je pri sesalcih, kot so miši in ljudje, zgodba nekoliko bolj zapletena. Sesalci imajo štiri različne izoforme FOXO, izražene FOXO1, 3, 4 in 6, vse izražene v različnih tkivih, z nekoliko različnimi funkcijami, ki še niso povsem poznane. Študije, opravljene na miših, kažejo, da je FOXO zelo pomemben pri posredni regulaciji razgradnje mišic (5), avtofagiji (6) in razvoju Parkinsonove bolezni (7), v večini primerov je bila to izoforma FOXO3. Glede na genetsko podobnost med mišmi in ljudmi je to vzbudilo velik klinični interes za FOXO (in posebej FOXO3 (8)) pri ljudeh, kar bo kmalu privedlo do številnih kliničnih študij na ljudeh, ki bodo razkrile FOXO kot potencialno terapevtsko in proti staranju usmerjeno tarčo.

Omenjanje celične replikacije in stabilnosti ne more mimo p53, ali tumorsko zavirajočega proteina 53. Kodiran z genom, ki nosi isto ime, p53 uravnava različne faze celične delitve, nadzoruje stabilnost genoma in na koncu zavira razvoj raka, tako da ustavi nenadzorovano in hitro delitev celic. Druga funkcija p53 je preprečevanje poškodb DNK, ki so eden od vzrokov nestabilnosti genoma, celične smrti in ki na koncu določa življenjsko dobo celice (9).

S temi funkcijami se zdi verjetno, da je p53 zelo vpleten v dolgoživost, in res je. Mnoge študije so pokazale, da je p53 vpleten v dolgoživost pri modelnih organizmih, kot so miši, sadne muhe, črvi, pa tudi pri ljudeh. Pri vseh sesalcih p53 nadzoruje ustrezno količino celične delitve za regeneracijo telesa, hkrati pa preprečuje prekomerno delitev, ki bi povzročila razvoj raka (10). Zdi se, da je največja vloga p53 pri staranju in dolgoživosti preprečevanje razvoja tumorjev od zgodnje starosti do konca življenja.

Sirtuini so družina proteinov, ki so posredno povezani z uravnavanjem izražanja genov, integriteto genoma, celičnim ciklom, celičnim metabolizmom in utišanjem genov. Sirtuini delujejo s pomočjo NAD+ ali nikotinamid adenin dinukleotida in so odvisni od količine te molekule v celici (11).

Kot primer njihove posredne regulacije celične dolgoživosti, sirtuini uravnavajo izražanje FOXO proteinov, pa tudi p53 (12). Povečane količine sirtuinov so bile povezane z daljšo življenjsko dobo pri skoraj vseh modelnih organizmih, kot so miši, sadne muhe, kvas in črvi. Pokazalo se je, da se življenjska doba samic miši podaljša za do 16% po prekomernem produciranju možgansko specifičnega SIRT1 (13).

Klinične študije na človeških testnih subjektih bodo še izvedene, vendar sirtuini izkazujejo veliko potenciala, še posebej zato, ker bi jih lahko ciljno obravnavali z molekulo, od katere so odvisni, NAD+. Žal NAD+ ne more telo absorbirati skozi dopolnila, vendar pa njegov predhodnik, NMN ali nikotinamid mononukleotid, lahko. Študije so že pokazale, da zunanja dopolnitev NMN zmanjša poškodbe DNK, kopičenje maščobe, srčno popuščanje in dolžino telomer pri miših, vse preko poti SIRT (14, 15).

Gen APOE kodira protein apolipoprotein E (APOE), ki se veže na molekule maščob (lipide) in jih prenaša po telesu. Poleg tega APOE uravnava raven glukoze v krvi, zdravje srca in ožilja ter homeostazo možganskih celic (16). Obstajajo tudi različne možne izoforme APOE, ki jih ima človek: APOE2, 3 in 4. Približno 50% svetovne populacije ima izoformo APOE3.

Za razliko od nekaterih drugih genov, omenjenih v tem članku, je bil APOE že dokazano povezan z dolgoživostjo v človeških študijah. Zaključki teh študij so bili:

• APOE prispeva do 3,5% k celotnemu procesu staranja (17),
• APOE4 je bil povezan s krajšim življenjem in razvojem Alzheimerjeve bolezni (18),
• APOE2 je bil povezan z dolgo življenjsko dobo, še posebej pri ženskah (19).

Čeprav že veliko vemo o APOE, je razvoj terapij, usmerjenih na APOE, še vedno v nastajanju. To je predvsem zato, ker je APOE vključen v toliko procesov, da moramo najprej razumeti, kako bi spreminjanje količin aktivnega APOE vplivalo na vsakega od njih in kakšne bi bile glavne posledice.

Ena izmed najbolj zanimivih in koristnih stvari, ki jih lahko naredite zase, je preveriti, kakšno je stanje vašega genoma. To je lažje reči kot narediti, a na srečo je v zadnjem desetletju postalo tako priljubljeno, da ne boste rabili daleč iskati laboratorija, ki to omogoča.

Kaj lahko sekvenciranje vašega genoma naredi za vas? Razkrilo bo, ali imate mutacije v nekaterih svojih genih, ki bi lahko potencialno ogrozile vaše zdravje. Mutacije spremenijo delovanje gena in posledično tudi vse procese, ki jih ti geni izvajajo, kar lahko negativno vpliva na vaše dobro počutje. Geni, ki nadzorujejo zaviranje tumorjev, kot je p53, bodo še posebej pod drobnogledom. Prav tako lahko pokaže, ali imate predispozicijo za razvoj drugih bolezni, kot so Alzheimerjeva bolezen ali Huntingtonova bolezen.

Sam test ne more spremeniti stanja vaših genov, vendar vas lahko opozori na vse možnosti, ki jih imate, da podaljšate svoje življenje, saj ima veliko bolezni tudi okoljsko komponento pri svojem razvoju.

Literatura:

1. Collins FS, McKusick VA. Implications of the Human Genome Project for Medical Science. JAMA. 2001;285(5):540–544. doi:10.1001/jama.285.5.540.
2. Bin-Jumah MN, Nadeem MS, Gilani SJ, Al-Abbasi FA, Ullah I, Alzarea SI, Ghoneim MM, Alshehri S, Uddin A, Murtaza BN, Kazmi I. Genes and Longevity of Lifespan. Int. J. Mol. Sci. 23:1499. doi: 10.3390/ijms23031499. 
3. Sebastiani P, Solovieff N, Dewan AT, Walsh KM, Puca A, Hartley SW, Melista E, Andersen S, Dworkis DA, Wilk JB, Myers RH, Steinberg MH, Montano M, Baldwin CT, Hoh J, Perls TT. Genetic signatures of exceptional longevity in humans. PLoS One. 7:e29848. doi: 10.1371/journal.pone.0029848. 
4. Martins R, Lithgow GJ, Link W. Long live FOXO: unraveling the role of FOXO proteins in aging and longevity. Aging Cell. 15:196-207. doi: 10.1111/acel.12427. 
5. Stitt TN, Drujan D, Clarke BA, Panaro F, Timofeyva Y, Kline WO, Gonzalez M, Yancopoulos GD, Glass DJ (2004) The IGF‐1/PI3K/Akt pathway prevents expression of muscle atrophy‐induced ubiquitin ligases by inhibiting FOXO transcription factors. Mol. Cell 14, 395–403. doi: 10.1016/s1097-2765(04)00211-4.
6. Warr MR, Binnewies M, Flach J, Reynaud D, Garg T, Malhotra R, Debnath J, Passegue E (2013) FOXO3A directs a protective autophagy program in haematopoietic stem cells. Nature 494, 323–327. doi: 10.1038/nature11895.
7. Kume S, Uzu T, Horiike K, Chin‐Kanasaki M, Isshiki K, Araki S, Sugimoto T, Haneda M, Kashiwagi A, Koya D (2010) Calorie restriction enhances cell adaptation to hypoxia through Sirt1‐dependent mitochondrial autophagy in mouse aged kidney. J. Clin. Invest. 120, 1043–1055. doi: 10.1172/JCI41376.
8. Sanese P, Forte G, Disciglio V, Grossi V, Simone C. FOXO3 on the Road to Longevity: Lessons From SNPs and Chromatin Hubs. Comput Struct Biotechnol J. 17:737-745. doi: 10.1016/j.csbj.2019.06.011. 
9. Boyd-Kirkup J.D., Green C.D., Wu G., Wang D., Han J.D. Epigenomics and the regulation of aging. Epigenomics. 5:205–227. doi: 10.2217/epi.13.5.
10. Maier B., Gluba W., Bernier B., Turner T., Mohammad K., Guise T., Sutherland A., Thorner M., Scrable H. Modulation of mammalian life span by the short isoform of p53. Genes Dev. 18:306–319. doi: 10.1101/gad.1162404.
11. Yoshizaki T., Schenk S., Imamura T., Babendure J.L., Sonoda N., Bae E.J., Oh D.Y., Lu M., Milne J.C., Westphal C., et al. SIRT1 inhibits inflammatory pathways in macrophages and modulates insulin sensitivity. Am. J. Physiol. Metab. 298:E419–E428. doi: 10.1152/ajpendo.00417.2009.
12. Bernier M., Paul R.K., Martin-Montalvo A., Scheibye-Knudsen M., Song S., He H.-J., Armour S.M., Hubbard B., Bohr V.A., Wang L., et al. Negative Regulation of STAT3 Protein-mediated Cellular Respiration by SIRT1 Protein. J. Biol. Chem. 286:19270–19279. doi: 10.1074/jbc.M110.200311.
13. Satoh A., Brace C.S., Rensing N., Cliften P., Wozniak D.F., Herzog E., Yamada K.A., Imai S.-I. Sirt1 Extends Life Span and Delays Aging in Mice through the Regulation of Nk2 Homeobox 1 in the DMH and LH. Cell Metab. 18:416–430. doi: 10.1016/j.cmet.2013.07.013.
14. Mills K.F., Yoshida S., Stein L.R., Grozio A., Kubota S., Sasaki Y., Redpath P., Migaud M.E., Apte R.S., Uchida K., et al. Long-Term Administration of Nicotinamide Mononucleotide Mitigates Age-Associated Physiological Decline in Mice. Cell Metab. 24:795–806. doi: 10.1016/j.cmet.2016.09.013.
15. Amano H., Chaudhury A., Rodriguez-Aguayo C., Lu L., Akhanov V., Catic A., Popov Y.V., Verdin E., Johnson H., Stossi F., et al. Telomere Dysfunction Induces Sirtuin Repression that Drives Telomere-Dependent Disease. Cell Metab. 29:1274–1290.e9. doi: 10.1016/j.cmet.2019.03.001.
16. Mahley RW, Rall SC Jr. Apolipoprotein E: far more than a lipid transport protein. Annu. Rev. Genomics Hum. Genet. 2000;1:507-37. doi: 10.1146/annurev.genom.1.1.507.
17.  Ewbank DC. The APOE gene and differences in life expectancy in Europe. J Gerontol. A. Biol. Sci. Med. Sci. 59(1):16-20. doi: 10.1093/gerona/59.1.b16.  
18. Song Y., Stampfer M.J., Liu S. Meta-Analysis: Apolipoprotein E Genotypes and Risk for Coronary Heart Disease. Ann. Intern. Med. 2004;141:137–147. doi: 10.7326/0003-4819-141-2-200407200-00013.
19. Fullerton SM, Clark AG, Weiss KM, Nickerson DA, Taylor SL, Stengârd JH, Salomaa V, Vartiainen E, Perola M, Boerwinkle E, Sing CF. Apolipoprotein E variation at the sequence haplotype level: implications for the origin and maintenance of a major human polymorphism. Am. J. Hum. Genet. 67(4):881-900. doi: 10.1086/303070.
20. Kulminski AM, Arbeev KG, Culminskaya I, Arbeeva L, Ukraintseva SV, Stallard E, Christensen K, Schupf N, Province MA, Yashin AI. Age, gender, and cancer but not neurodegenerative and cardiovascular diseases strongly modulate systemic effect of the Apolipoprotein E4 allele on lifespan. PLoS Genet. 10:e1004141. doi: 10.1371/journal.pgen.1004141.
21. Garatachea N, Emanuele E, Calero M, Fuku N, Arai Y, Abe Y, Murakami H, Miyachi M, Yvert T, Verde Z, Zea MA, Venturini L, Santiago C, Santos-Lozano A, Rodríguez-Romo G, Ricevuti G, Hirose N, Rábano A, Lucia A. ApoE gene and exceptional longevity: Insights from three independent cohorts. Exp. Gerontol. 53:16-23. doi: 10.1016/j.exger.2014.02.004.