Rapamicina per la Longevità - Usi, Dosaggio, Effetti Collaterali

La Rapamicina (Sirolimus, Rapamune), un farmaco originariamente sviluppato per prevenire il rigetto negli organi trapiantati, ha attirato l'attenzione per le sue potenziali proprietà anti-invecchiamento. Inibendo il percorso mTOR, che svolge un ruolo cruciale nella crescita e nel metabolismo cellulare, la rapamicina ha mostrato risultati promettenti nell'estendere la durata della vita negli studi sugli animali.

Questo articolo esplora la scienza dietro la rapamicina, i suoi potenziali benefici per l'invecchiamento e lo stato attuale della ricerca mentre gli scienziati ne indagano la fattibilità come strumento per promuovere la longevità negli esseri umani.

Che cos'è la rapamicina?

La rapamicina è un farmaco che inibisce il percorso mTOR, un importante regolatore della divisione cellulare e dell'intero processo di invecchiamento. Se desideri sapere esattamente cosa sia il percorso mTOR, ti invitiamo a leggere il nostro articolo al riguardo: Le vie AMPK e mTOR sono la chiave molecolare per la longevità?. 

Tuttavia, per comprendere cosa fa la rapamicina, è sufficiente sapere che arresta o rallenta l'azione di un regolatore chiave dei processi cellulari. La rapamicina è anche nota con i nomi commerciali Sirolimus o Rapamune, ed è principalmente prescritta come farmaco immunosoppressore dopo i trapianti di organi.

La rapamicina può bloccare i globuli bianchi dal riconoscere e attaccare l'organo appena trapiantato interrompendo alcuni segnali che promuovono la loro crescita e differenziazione. Questo è vantaggioso in termini di trapianto, ma può anche ridurre notevolmente la capacità del sistema immunitario di combattere altre infezioni (1). 

Gli usi approvati a livello medico della rapamicina sono:

• Prevenzione del rigetto nei trapianti di organi (principalmente trapianti di rene),
• Trattamento della linfangioleiomiomatosi,
• La rapamicina e i suoi analoghi (rapaloghi) sono talvolta utilizzati nel trattamento del carcinoma renale avanzato.

Quali alimenti contengono rapamicina?

La rapamicina non è presente in alcun alimento, ma è naturalmente prodotta da un batterio chiamato Streptomyces hygroscopicus. Questo batterio è stato scoperto per la prima volta nel suolo dell'isola di Pasqua, il cui nome nativo è Rapa Nui. È da qui che la rapamicina ha preso il suo nome ufficiale! 

Oggi, la rapamicina è principalmente sintetizzata chimicamente per soddisfare le esigenze dell'industria medica (2). 

Rapamicina - Dosaggio per gli esseri umani

Finora, la rapamicina è stata approvata solo come immunosoppressore, ad esempio dopo una donazione di organi. In questi casi, viene solitamente assunta insieme a un corticosteroide. Anche per questo scopo, con molti casi documentati, il dosaggio corretto della rapamicina è determinato individualmente, tenendo conto della salute generale del paziente. 

Tuttavia, nella maggior parte dei casi, il dosaggio prescritto di rapamicina è il seguente:

• Per la prevenzione del rigetto del trapianto di rene - 2 milligrammi al giorno dopo una dose iniziale di 6 mg, per adulti che pesano più di 40 chilogrammi.
• Per il trattamento della linfangioleiomiomatosi - 2 milligrammi al giorno, per adulti.

Anche se c'è molto interesse nella comunità scientifica per i benefici anti-invecchiamento della rapamicina, attualmente non è approvata come integratore alimentare per tale scopo.

Ci sono stati, tuttavia, diversi studi umani sulla rapamicina e l'invecchiamento, i cui risultati sono promettenti! Nella prossima sezione discuteremo i risultati di questi studi e i dosaggi applicati.

Rapamicina - Benefici Anti-Invecchiamento

Come per qualsiasi nuovo potenziale farmaco o trattamento, la ricerca inizia con modelli di laboratorio come colture cellulari e animali. Una grande quantità di prove scientifiche ha dimostrato che inibire il percorso mTOR prolunga la durata della vita delle cellule nel lievito, nei vermi, nei moscerini della frutta e nei topi (3).

Gli scienziati hanno ipotizzato che ciò accade perché quando l'mTOR è inibito, la divisione cellulare continua e si arrestano la degradazione cellulare e proteica. Questa ricerca ha identificato l'mTOR come parte centrale del processo di invecchiamento e la rapamicina come un inibitore molto efficace e potente dell'mTOR. 

Questa è una nuova potenziale applicazione entusiasmante per la rapamicina, e la comunità interessata all'anti-invecchiamento è ovviamente desiderosa di saperne di più. Questo ha portato alla conduzione di quasi venti studi umani sugli effetti della rapamicina sull'invecchiamento e sulle malattie correlate all'età.

Poiché è relativamente difficile seguire la durata della vita (sarebbe uno studio lungo e costoso), la maggior parte degli studi ha testato come la rapamicina aiuta le persone che soffrono di malattie legate all'età.

Rapamicina - Dosaggio per Anti-Invecchiamento

Nei casi di studi umani sugli effetti della rapamicina, l'invecchiamento è considerato uno stato di degradazione cellulare che porta a malattie legate all'età in diversi sistemi del corpo umano. Questi erano:

• sistema cardiovascolare,
• sistema muscolare,
• sistema endocrino,
• sistema nervoso,
• sistema immunitario,
• sistema tegumentario (pelle, capelli e unghie).

Di questi, la rapamicina ha avuto un effetto positivo sul miglioramento dei sistemi cardiovascolare, immunitario e tegumentario. Altri sistemi come il digerente, renale o respiratorio non sono ancora stati testati.

Questi sono stati i risultati degli studi in cui la rapamicina ha avuto effetti positivi:

• I pazienti con ipertensione polmonare hanno riportato parametri significativamente migliori dopo aver assunto 0,75 mg di everolimus (un derivato della rapamicina) ogni 12 ore per 6 mesi. Ad esempio, la pressione arteriosa polmonare e la resistenza vascolare si sono ridotte, mentre il consumo massimo di ossigeno e il carico di lavoro cardiaco sono aumentati (4).
• I pazienti con degenerazione maculare hanno avuto miglioramenti significativi dopo aver ricevuto 440 μg di rapamicina intravitreale ogni 2 mesi (per tre dosi) (5).
• L'assunzione di 6 mg/giorno di everolimus per via orale, per 12 settimane, ha migliorato significativamente i sintomi e le condizioni dei pazienti affetti da artrite reumatoide (6).
• L'assunzione di everolimus (0,5 mg/giorno o 5 mg/settimana per via orale, per 6 settimane) insieme al vaccino antinfluenzale ha aumentato l'efficacia del vaccino nei pazienti anziani (7).
• Negli individui sani, la rapamicina (0,5 mL applicata topicamente ogni 24–48 ore per 8 mesi) ha ridotto significativamente l'espressione dei marcatori di invecchiamento cutaneo nello strato epidermico della pelle (8).

Sembra che la rapamicina e i suoi derivati possano aiutare con una varietà di malattie che si manifestano con l'avanzare dell'età. Non è ancora chiaro se possa fermare l'invecchiamento, ma poiché molte malattie appaiono come conseguenza delle cellule invecchiate, la rapamicina potrebbe contribuire a prevenirle o trattarle.

Attualmente ci sono nove studi clinici in corso sugli effetti della rapamicina sull'invecchiamento in soggetti sani, che testeranno come la rapamicina influenzi i biomarcatori fenotipici e funzionali dell'invecchiamento in persone di mezza età e anziani. Questi studi analizzeranno le funzioni cognitive, la salute del cuore e dei polmoni, i muscoli, i marcatori epigenetici, l'invecchiamento ovarico, la sensibilità all'insulina e molto altro (9).

I risultati risponderanno sicuramente a più domande su se e come possiamo usare la rapamicina e i suoi derivati per prevenire l'invecchiamento e le malattie legate all'età.

Rapamicina - Effetti Collaterali

La rapamicina è un farmaco molto potente con un lungo elenco di precauzioni di sicurezza, possibili interazioni con altri farmaci ed effetti collaterali. Assumere la rapamicina senza consultare un medico o senza una prescrizione per una grave condizione medica può essere molto pericoloso.

L'elenco degli effetti collaterali della rapamicina è piuttosto lungo, quindi evidenzieremo solo gli effetti collaterali più comuni. Questo elenco è stato preso dal sito ufficiale della Mayo Clinic, che puoi consultare qui per vedere anche gli effetti collaterali rari e meno comuni (10).

Gli effetti collaterali più comuni della rapamicina sono:

• accumulo di pus,
• ansia,
• mal di schiena,
• feci nere o rosse, catramose,
• sanguinamento dalle gengive o dal naso,
• vista offuscata,
• dolori o malessere corporeo,
• dolore osseo,
• lividi,
• bruciore o pizzicore della pelle,
• bruciore durante la minzione,
• occhi brucianti, secchi o pruriginosi,
• bruciore, formicolio, intorpidimento o dolore alle mani, braccia, piedi o gambe,
• cambiamenti dello stato mentale,
• cambiamenti nel colore della pelle,
• dolore toracico,
• brividi,
• confusione,
• tosse,
• urina scura o con sangue,
• sordità,
• ridotta produzione di urina,
• riduzione della vista,
• difficoltà a respirare o deglutire,
• vene del collo dilatate,
• secrezione dagli occhi,
• vertigini,
• sonnolenza,
• bocca secca,
• mal d'orecchio,
• lacrimazione eccessiva,
• dolore agli occhi,
• crescita di peli sul viso nelle donne,
• svenimenti o sensazione di leggerezza alzandosi da una posizione sdraiata o seduta,
• battito cardiaco veloce, lento o irregolare,
• febbre,
• arrossamento o vampate di calore della pelle, specialmente sul viso e sul collo,
• senso generale di malessere o malattia,
• aumento della fame,
• flusso mestruale aumentato o sanguinamento vaginale,
• prurito, dolore, arrossamento, gonfiore, tenerezza o calore sulla pelle,
• mancanza o perdita di appetito,
• grandi macchie piatte bluastre o violacee sulla pelle,
• perdita della capacità, del desiderio, di stimolo o performance sessuale,
• perdita della voce,
• dolore muscolare,
• congestione nasale,
• nausea o vomito,
• intorpidimento o formicolio attorno alle labbra, mani o piedi,
• dolore al petto, inguine o gambe, specialmente ai polpacci,
• dolorose piaghe fredde o vesciche sulle labbra, naso, occhi o genitali,
• pelle pallida,
• sanguinamento prolungato da tagli,
• battito cardiaco accelerato,
• eruzione cutanea,
• urina rossa o marrone scuro,
• rossore o gonfiore all'orecchio,
• arrossamento, dolore o gonfiore dell'occhio, della palpebra o del rivestimento interno della palpebra,
• ronzio nelle orecchie,
• naso che cola,
• convulsioni,
• sensazione di spilli e aghi,
• stitichezza grave,
• vomito grave,
• forte mal di testa improvviso,
• eloquio confuso,
• mal di gola,
• piaghe o macchie bianche sulle labbra o nella bocca,
• crampi allo stomaco, dolore o fastidio,
• improvvisa diminuzione della quantità di urina,
• improvvisa perdita di coordinazione,
• improvvisa, grave debolezza o intorpidimento nel braccio o nella gamba,
• sudorazione,
• ghiandole linfatiche gonfie, dolorose o sensibili nel collo, ascella o inguine,
• tenerezza, dolore, gonfiore, calore, scolorimento della pelle e vene prominenti,
• tremore,
• ulcere sulle labbra o nella bocca,
• stanchezza o debolezza insolita,
• cambiamenti della vista,
• debolezza o pesantezza delle gambe,
• macchie bianche nella bocca o sulla lingua,
• pelle e occhi gialli.

Negli studi sull'uomo sopra citati, non sono stati notati effetti avversi gravi o letali come decessi o ricoveri. Tuttavia, sono stati riportati alcuni effetti collaterali lievi o moderati, come:

• aumento dei trigliceridi nel sangue,
• infezioni (vie urinarie, respiratorie e cutanee, sinusite),
• afte,
• gengivite,
• vescicole simili a herpes.

Questi effetti collaterali sono gradualmente scomparsi una volta interrotto il trattamento con la rapamicina o i suoi derivati.

Potresti non essere idoneo a prendere la rapamicina se soffri di una delle seguenti condizioni:

• Problemi di coagulazione del sangue,
• Malattie cardiache,
• Iperlipidemia,
• Malattie polmonari,
• Linfoma,
• Edema periferico,
• Proteinuria,
• Cancro alla pelle,
• Malattie epatiche,
• Trapianto di fegato,
• Trapianto di polmone.

C'è un lungo elenco di farmaci con cui la rapamicina può interagire, annullando o riducendo la loro efficacia. Puoi accedere a questo elenco sul sito della Mayo Clinic, disponibile qui.

Conclusione

La rapamicina mostra un potenziale promettente come trattamento anti-invecchiamento grazie ai suoi effetti sul percorso mTOR e al prolungamento della vita negli studi sugli animali. Tuttavia, rimane non approvata e sperimentale per questo utilizzo nell'uomo. Sono necessarie ulteriori ricerche per comprendere appieno i suoi effetti a lungo termine.

Se desideri inibire il percorso mTOR in modo più naturale, ti consigliamo di leggere il nostro articolo in merito. Trovalo qui:

• Le vie AMPK e mTOR: sono la chiave molecolare per la longevità?

Fonti Letterarie:

1. Dumont FJ, Su Q. Mechanism of action of the immunosuppressant rapamycin. Life Sci. 1996;58(5):373-95. doi: 10.1016/0024-3205(95)02233-3.
2. Park SR, Yoo YJ, Ban YH, Yoon YJ. Biosynthesis of rapamycin and its regulation: past achievements and recent progress. J Antibiot (Tokyo). 2010 Aug;63(8):434-41. doi: 10.1038/ja.2010.71.
3. Papadopoli D, Boulay K, Kazak L, Pollak M, Mallette FA, Topisirovic I, Hulea L. mTOR as a central regulator of lifespan and aging. F1000Res. 2019 Jul 2;8:F1000 Faculty Rev-998. doi: 10.12688/f1000research.17196.1.
4. Seyfarth HJ, Hammerschmidt S, Halank M, Neuhaus P, Wirtz HR. Everolimus in patients with severe pulmonary hypertension: a safety and efficacy pilot trial. Pulm Circ. 2013 Sep;3(3):632-8. doi: 10.1086/674311. Epub 2013 Nov 19.
5. Minturn RJ, Bracha P, Klein MJ, Chhablani J, Harless AM, Maturi RK. Intravitreal sirolimus for persistent, exudative age-related macular degeneration: a Pilot Study. Int J Retina Vitreous. 2021 Feb 16;7(1):11. doi: 10.1186/s40942-021-00281-0.
6. Bruyn GA, Tate G, Caeiro F, Maldonado-Cocco J, Westhovens R, Tannenbaum H, Bell M, Forre O, Bjorneboe O, Tak PP, Abeywickrama KH, Bernhardt P, van Riel PL; RADD Study Group. Everolimus in patients with rheumatoid arthritis receiving concomitant methotrexate: a 3-month, double-blind, randomised, placebo-controlled, parallel-group, proof-of-concept study. Ann Rheum Dis. 2008 Aug;67(8):1090-5. doi: 10.1136/ard.2007.078808.
7. Mannick JB, Teo G, Bernardo P, Quinn D, Russell K, Klickstein L, Marshall W, Shergill S. Targeting the biology of ageing with mTOR inhibitors to improve immune function in older adults: phase 2b and phase 3 randomised trials. Lancet Healthy Longev. 2021 May;2(5):e250-e262. doi: 10.1016/S2666-7568(21)00062-3.
8. Chung CL, Lawrence I, Hoffman M, Elgindi D, Nadhan K, Potnis M, Jin A, Sershon C, Binnebose R, Lorenzini A, Sell C. Topical rapamycin reduces markers of senescence and aging in human skin: an exploratory, prospective, randomized trial. Geroscience. 2019 Dec;41(6):861-869. doi: 10.1007/s11357-019-00113-y.
9. Lee DJW, Hodzic Kuerec A, Maier AB. Targeting ageing with rapamycin and its derivatives in humans: a systematic review. Lancet Healthy Longev. 2024 Feb;5(2):e152-e162. doi: 10.1016/S2666-7568(23)00258-1.
10. Sirolimus (Oral Route). Mayo Clinic.