La ricerca sulla longevità è passata dai margini al mainstream. Un gruppo ristretto di scienziati sta svolgendo un lavoro serio per capire perché invecchiamo e cosa, eventualmente, si possa fare al riguardo. I loro approcci spaziano dall’epigenetica all’autofagia fino ai trial clinici sui farmaci, e non tutti concordano sulle risposte.
Ecco una panoramica di dieci ricercatori che vale la pena conoscere, di ciò che studiano e dello stato attuale delle evidenze.
10 pionieri della ricerca sulla longevità
Judith Campisi (1948–2024)
Istituzione: Buck Institute for Research on Aging
Focus: Senescenza cellulare, SASP
Campisi ha sostanzialmente costruito le basi scientifiche per considerare la senescenza cellulare un fattore centrale dell’invecchiamento. Le cellule senescenti sono cellule che smettono di dividersi ma rifiutano di morire: si accumulano con l’età e secernono un insieme di segnali infiammatori noto collettivamente come SASP (Senescence-Associated Secretory Phenotype).
Il suo articolo del 2008 che caratterizzava il SASP ha fornito il collegamento meccanicistico tra cellule senescenti e infiammazione cronica – un importante motore delle malattie legate all’età. Ha anche co-fondato Unity Biotechnology, che sta conducendo trial clinici su farmaci progettati per eliminare le cellule senescenti (senolitici).
L’eredità scientifica di Campisi attraversa gran parte del campo dei senolitici esistente oggi. Gli studi sull’uomo sono ancora nelle fasi iniziali, ma quelli sugli animali mostrano costantemente che rimuovere le cellule senescenti migliora la funzione fisica e la durata della vita.
Nir Barzilai
Istituzione: Albert Einstein College of Medicine
Focus: Centenari, metformina
Barzilai ha trascorso anni studiando i centenari – persone che vivono oltre i 100 anni – cercando di capire quali caratteristiche biologiche abbiano in comune. Il suo lavoro ha identificato schemi nel segnalamento dell’IGF-1 e nel metabolismo lipidico che potrebbero offrire protezione contro le malattie legate all’età.
È anche il principale investigatore del trial TAME (Targeting Aging with Metformin), che mira a verificare se la metformina – un farmaco ben noto per il diabete – possa ritardare l’insorgenza delle malattie legate all’età negli anziani non diabetici. TAME è significativo perché è uno dei primi trial clinici progettati per prendere di mira l’invecchiamento stesso come endpoint primario, invece di una singola malattia.
La metformina agisce in parte attivando AMPK e sopprimendo mTOR – vie coinvolte nel sensing dei nutrienti e nella manutenzione cellulare. Resta da confermare, attraverso il trial, se possa estendere la healthspan negli anziani sani.
Ana Maria Cuervo
Istituzione: Albert Einstein College of Medicine
Focus: Autofagia mediata da chaperoni (CMA)
Cuervo è una delle massime esperte di CMA, una forma selettiva di autofagia che rimuove singolarmente le proteine danneggiate. La CMA diminuisce con l’età, in particolare nei neuroni, contribuendo al rischio di malattie neurodegenerative.
Ripristinare la CMA nei modelli animali migliora la resilienza cellulare, anche se la traduzione in terapie umane è ancora agli inizi.
Morgan Levine
Istituzione: Yale (in precedenza), ora Altos Labs
Focus: Misurazione dell’età biologica
Il lavoro di Levine si colloca all’intersezione tra bioinformatica e biologia dell’invecchiamento. Ha sviluppato PhenoAge – un orologio epigenetico che stima l’età biologica di una persona a partire dai pattern di metilazione del DNA nel sangue, combinati con biomarcatori clinici come glucosio, albumina e proteina C‑reattiva.
Ciò che rende utile PhenoAge è la sua capacità di prevedere mortalità e rischio di malattia meglio della sola età cronologica, ed è stato validato in ampi dataset di popolazione. Il suo laboratorio ha utilizzato questi strumenti per misurare come vari interventi – come i cambiamenti dietetici – modifichino l’età biologica negli esseri umani.
La promessa più ampia degli orologi epigenetici è che potrebbero fungere da indicatori nei trial sulla longevità, offrendo ai ricercatori un modo per misurare il tasso di invecchiamento senza attendere decenni per gli endpoint di mortalità.
Joan Mannick
Istituzione: resTORbio
Focus: Inibizione di mTOR, invecchiamento immunitario
Mannick ha condotto alcuni dei primi trial randomizzati controllati per verificare se i farmaci che colpiscono le vie dell’invecchiamento possano effettivamente migliorare la salute negli anziani. Il suo focus: mTOR – un regolatore centrale della crescita cellulare e del metabolismo.
In un trial del 2014, volontari anziani trattati con un inibitore di mTOR (everolimus/RAD001) per sei settimane hanno mostrato un miglioramento di circa il 20% nella risposta al vaccino antinfluenzale – un segnale di miglioramento della funzione immunitaria. Un follow‑up del 2018 ha mostrato che una combinazione a basso dosaggio di inibitori TORC1 ha ridotto significativamente i tassi di infezione negli adulti più anziani nell’arco di un anno.
Questi sono tra i pochi trial randomizzati pubblicati che prendono di mira direttamente la biologia dell’invecchiamento negli esseri umani. Gli effetti sono stati modesti e sono necessari ulteriori studi, ma stabiliscono la prova di concetto che i farmaci della classe della rapamicina possono influenzare la biologia legata all’invecchiamento nelle persone.
Letture correlate:
Satchidananda (Satchin) Panda
Istituzione: Salk Institute
Focus: Ritmi circadiani, alimentazione a tempo limitato
Il lavoro di Panda è incentrato sull’orologio biologico — in particolare su come limitare l’alimentazione a una finestra costante di 8–12 ore al giorno (time-restricted eating, o TRE) possa migliorare la salute metabolica, indipendentemente da ciò che si mangia.
I suoi studi sugli animali hanno mostrato che i topi che consumano lo stesso numero di calorie in una finestra temporale ristretta sono protetti da obesità, diabete e malattie del fegato rispetto ai topi che mangiano liberamente. Questo effetto agisce attraverso la regolazione circadiana di mTOR, AMPK e dell’espressione dei geni metabolici.
I trial pilota sull’uomo relativi all’alimentazione a tempo limitato hanno mostrato miglioramenti nella pressione sanguigna, nella glicemia e nei marker infiammatori in diverse popolazioni. Tuttavia, la maggior parte degli studi sull’uomo finora è di piccole dimensioni, e gli effetti a lungo termine sugli endpoint dell’invecchiamento devono ancora essere stabiliti tramite ampi trial clinici.
Steve Horvath
Istituzione: Altos Labs
Focus: Orologi epigenetici
Horvath ha creato il primo orologio epigenetico — pubblicato nel 2013, utilizzava pattern di metilazione del DNA in 353 siti specifici del genoma per prevedere l’età biologica da qualsiasi tessuto o tipo cellulare con notevole accuratezza. Rimane uno degli strumenti più citati nella ricerca sull’invecchiamento.
Il suo orologio funziona perché i pattern di metilazione in siti specifici cambiano in modo prevedibile con l’età. Quando l’età biologica procede più velocemente di quella cronologica — un fenomeno chiamato accelerazione dell’età — ciò correla con un rischio più elevato di malattie e mortalità.
Horvath lavora ora presso Altos Labs, un’azienda focalizzata sulla riprogrammazione cellulare — l’idea di resettare l’orologio epigenetico attivando parzialmente gli stessi geni (fattori di Yamanaka) che riportano le cellule adulte allo stato staminale. Questo lavoro è ancora principalmente in modelli animali, e l’applicazione sull’uomo è distante anni.
Vedi anche:
Cynthia Kenyon
Istituzione: Calico Life Sciences
Focus: Genetica del segnalamento IGF-1
La scoperta di Kenyon del 1993 è stata un punto di svolta: una singola mutazione nel gene daf-2 nei vermi C. elegans raddoppiava la loro durata di vita. Questo gene è l’equivalente del recettore dell’insulina/IGF-1 nei vermi – e aprì la strada all’idea che l’invecchiamento non sia solo un deterioramento inevitabile, ma un processo biologico regolato che può essere modificato geneticamente.
Il fattore di trascrizione a valle, DAF-16 (correlato alle proteine FOXO nei mammiferi), si rivelò essere un regolatore chiave della resistenza allo stress, della funzione immunitaria e della longevità. Il suo lavoro ha stabilito la via dell’insulina/IGF-1 come una delle più conservate tra le specie in relazione all’invecchiamento.
Kenyon lavora ora presso Calico, studiando l’invecchiamento a livello molecolare. La ricerca è in gran parte proprietaria, ma il suo lavoro fondamentale sul segnalamento dell’IGF-1 continua a influenzare ogni studio che esamina il sensing dei nutrienti e la longevità.
David Sinclair
Istituzione: Paul F. Glenn Center for Biology of Aging Research, Harvard Medical School
Focus: Epigenetica, sirtuine, metabolismo del NAD⁺
Vie chiave: Sirtuine, NAD⁺, mTOR, AMPK
Il laboratorio di Sinclair lavora sull’idea che l’invecchiamento sia principalmente un problema epigenetico – non tanto un accumulo di mutazioni genetiche, quanto una perdita della corretta lettura ed espressione dei geni nel tempo. È noto soprattutto per il suo lavoro sulle sirtuine, una famiglia di proteine che dipendono dal NAD⁺ per regolare la riparazione cellulare e le risposte allo stress.
I suoi studi su modelli animali hanno mostrato che aumentare i livelli di NAD⁺ può migliorare alcuni marker di salute metabolica, ma le prove dirette sulla longevità umana sono ancora limitate. Sono in corso trial clinici sui precursori del NAD⁺, e Sinclair è co‑autore di una importante review del 2024 su *Cell Metabolism* che riassume le evidenze cliniche attuali sui composti che prendono di mira i “hallmarks of aging”.
È anche lo scienziato più visibile al grande pubblico nel campo. Il suo libro bestseller Lifespan, le frequenti apparizioni sui media e il suo regime personale di integratori condiviso apertamente hanno introdotto milioni di persone alla scienza della longevità. Questa visibilità ha generato dibattito tra i colleghi. I suoi primi lavori sul resveratrolo hanno incontrato difficoltà di riproducibilità in altri laboratori. Nel 2023, una disputa sui dati relativi alla riprogrammazione epigenetica ha attirato un’attenzione insolitamente pubblica nella comunità scientifica. Alcuni ricercatori hanno messo in dubbio se le sue affermazioni pubbliche riflettano sempre il ritmo delle evidenze cliniche.
I contributi fondamentali di Sinclair alla biologia delle sirtuine e all’invecchiamento epigenetico restano ampiamente citati. Il dibattito più ampio attorno al suo lavoro riflette una tensione che l’intero campo della longevità sta affrontando: come comunicare responsabilmente una scienza in rapido sviluppo quando la biologia avanza più velocemente dei trial clinici che dovrebbero confermarla.
Letture correlate:
Valter Longo
Istituzione: USC Longevity Institute
Focus: Restrizione dietetica, digiuno, nutrient sensing
Vie chiave: IGF-1, mTOR, autofagia
Longo ha trascorso decenni studiando come ciò che mangi – e quando lo mangi – influenzi l’invecchiamento cellulare. Il suo laboratorio ha sviluppato la dieta mima-digiuno (FMD): un protocollo a basso contenuto calorico che attiva molte delle stesse vie cellulari del digiuno con sola acqua, senza la restrizione estrema.
Un meccanismo chiave è la soppressione dell’IGF-1. Un IGF-1 più basso segnala al corpo di entrare in una modalità di manutenzione, attivando l’autofagia – il processo interno di pulizia delle cellule. Questo ha dimostrato di estendere la durata della vita in lieviti, vermi, topi e diversi modelli animali.
Negli esseri umani, il gruppo di Longo ha pubblicato un trial clinico randomizzato che mostra come cicli periodici di FMD riducano marker di rischio metabolico, tra cui glicemia e marker infiammatori, in adulti generalmente sani. Questo è uno dei trial dietetici più solidi disponibili sulla longevità umana.
Vedi anche:
L’inizio di una nuova era
Una generazione fa, estendere la durata della vita umana era fantascienza. Oggi, le vie dell’invecchiamento sono mappate a livello molecolare, gli interventi che prendono di mira mTOR e il segnalamento metabolico stanno avanzando nei trial clinici sull’uomo, e l’età biologica può essere misurata con precisione crescente. Questo rappresenta un cambiamento fondamentale. Il campo non si limita più a descrivere l’invecchiamento; sta progettando strategie per aggirarlo. Nessuna singola scoperta risolverà ciò che è, in definitiva, un problema di sistema, ma strategie sovrapposte basate sulla salute mitocondriale, sul nutrient sensing, sulla riparazione cellulare e sulla regolazione epigenetica stanno convergendo in qualcosa di coerente. La domanda che la scienza della longevità si pone è cambiata. Non è più se l’invecchiamento possa essere influenzato. È quanto precisamente, quanto presto e quanto profondamente possiamo farlo.
Fonti Bibliografiche
- Guarente L, Sinclair DA, Kroemer G. (2024). Human trials exploring anti-aging medicines. Cell Metabolism, 40(1), 15-31. PubMed
- Wei M, Brandhorst S, Shelehchi M, et al. (2017). Fasting-mimicking diet and markers/risk factors. Sci Transl Med. PubMed
- Coppé JP, et al. (2008). The senescence-associated secretory phenotype. Annu Rev Pathol. PubMed
- Barzilai N, et al. (2016). Metformin as a tool to target aging. Cell Metabolism. PubMed
- Bourdenx M, et al. (2021). Chaperone-mediated autophagy. Cell. PubMed
- Levine ME, et al. (2018). An epigenetic biomarker of aging. Aging. PubMed
- Mannick JB, et al. (2014). mTOR inhibition improves immune function. Sci Transl Med. PubMed
- Mannick JB, et al. (2018). TORC1 inhibition enhances immune function. Sci Transl Med. PubMed
- Lowe DA, et al. (2020). Effects of time-restricted eating. JAMA Intern Med. PubMed
- Horvath S. (2013). DNA methylation age. Genome Biol. PubMed
- Kenyon C, et al. (1993). A C. elegans mutant that lives twice as long. Nature. PubMed
Image credit: Editorial composite inspired by modern longevity science.
