Provavelmente já ouviu tantas vezes as mitocôndrias serem descritas como a “central de energia da célula” de que mal se lembra. Mas aqui está algo que recebe muito menos atenção: o número de mitocôndrias dentro das suas células não é fixo. O seu corpo pode produzir mais delas, e fá-lo em resposta a sinais biológicos muito específicos. Este processo é chamado de biogénese mitocondrial, e compreender o que o desencadeia pode ser surpreendentemente útil.
Por que razão isso importa? Porque a capacidade mitocondrial influencia vários aspetos da sua saúde: quanta energia sustentada tem, como os seus músculos recuperam, com que eficiência os seus tecidos removem a glicose da corrente sanguínea e, possivelmente, como o seu cérebro resiste ao declínio com o passar dos anos. Há décadas que a investigação associa o baixo conteúdo mitocondrial a doenças metabólicas, envelhecimento biológico acelerado e neurodegeneração (1). A boa notícia é que a biogénese responde a intervenções. Diversas estratégias têm real suporte clínico.
Como o organismo constrói novas mitocôndrias
A história começa com uma única proteína: a PGC-1α (coativador 1-α do receptor gama ativado por proliferadores de peroxissoma). Funciona como um interruptor principal para a produção mitocondrial. Quando ativada, desencadeia uma onda coordenada de alterações na expressão genética que, em última análise, leva a célula a construir mais mitocôndrias e a melhorar o seu desempenho oxidativo (2). A maior parte do que sabemos sobre a estimulação da biogénese resume-se a encontrar formas de ativar este interruptor.
Dois sensores a montante são responsáveis pela maior parte desta ativação. A AMPK (proteína quinase ativada por AMP) é essencialmente uma luz de alerta de baixo nível de combustível: quando os níveis de ATP descem durante o exercício intenso ou um período de jejum, a AMPK é ativada e liberta a PGC-1α. A SIRT1 (sirtuína 1) funciona de forma diferente. É uma enzima dependente de NAD+, o que significa que a sua atividade está diretamente ligada à quantidade de NAD+ disponível na célula. Os níveis de NAD+ diminuem significativamente com a idade, o que explica, em parte, a tendência para abrandar a biogénese mitocondrial nos adultos mais velhos, mesmo quando todas as outras condições permanecem inalteradas.
Uma vez que o PGC-1α está ativo, recruta o TFAM (fator de transcrição mitocondrial A) e um conjunto de fatores respiratórios nucleares para realizar trabalho físico: replicar o ADN mitocondrial e sintetizar as proteínas estruturais necessárias para a montagem de novas mitocôndrias.
O que mostram as evidências: estímulos-chave
exercício
Se procura a intervenção com as evidências mais claras e replicadas em humanos, esta é a ideal. Tanto o treino aeróbico contínuo como o treino intervalado de alta intensidade (HIIT) ativam consistentemente a AMPK e a PGC-1α nos músculos esqueléticos. Uma meta-análise que reuniu 22 ensaios clínicos randomizados controlados, constatou que o treino de resistência aumentou significativamente os marcadores de conteúdo mitocondrial, e o HIIT igualou estes ganhos com volumes de treino consideravelmente mais baixos (3). Mesmo uma única sessão é suficiente para aumentar brevemente a expressão de PGC-1α em poucas horas. O que transforma este pico passageiro numa mudança estrutural é fazê-lo regularmente, ao longo do tempo.
Restrição calórica e jejum intermitente
Comer menos ativa a AMPK e a SIRT1 pela mesma lógica básica do exercício: a célula percebe a redução da disponibilidade de combustível e responde em conformidade. O jejum intermitente parece funcionar através de mecanismos semelhantes. Uma revisão amplamente citada de 2019 no New England Journal of Medicine descobriu que os protocolos de jejum melhoram múltiplos marcadores metabólicos, incluindo a função mitocondrial, através de vias de stress celular (4). Dito isto, a maioria dos ensaios clínicos em humanos que rastrearam especificamente os resultados mitocondriais em condições de jejum foram de curto prazo. O sinal está presente; a durabilidade dos efeitos com a prática contínua ainda está a ser investigada.
Exposição ao frio
A exposição ao frio impulsiona a termogénese através da UCP1 (proteína desacopladora 1), e esta resposta termogénica parece regular positivamente a PGC-1α, pelo menos no tecido adiposo castanho (TAM). Existem evidências em humanos que mostram que a aclimatação regular ao frio pode aumentar o conteúdo mitocondrial do TAM (5). O que permanece incerto é se isso se traduz em ganho de massa muscular esquelética ou nos tipos de resultados metabólicos que importam no dia-a-dia. A maior parte dos dados robustos sobre a biogénese ainda provém de estudos com animais. Vale a pena acompanhar, mas ainda não é algo em que se possa basear um protocolo.
Compostos dietéticos
Alguns compostos foram estudados pelo seu potencial para influenciar a via PGC-1α ou aumentar os níveis de NAD+. As evidências variam bastante consoante o composto analisado:
- A urolitina A possui, possivelmente, os dados mais robustos em humanos de entre os compostos estudados. É produzida por bactérias intestinais a partir de elagitaninos que se encontram na romã, e a sua principal ação é promover a mitofagia, processo pelo qual as mitocôndrias danificadas são eliminadas. Um ensaio clínico randomizado e controlado bem delineado, realizado com adultos mais velhos, encontrou melhorias mensuráveis na resistência muscular, juntamente com alterações na expressão genética mitocondrial (6). Não é uma solução milagrosa, mas uma descoberta significativa.
- Os NMN e os NR (precursores de NAD+) aumentam de forma fiável os níveis de NAD+ no tecido humano, o que, em teoria, suporta a SIRT1 e a subsequente sinalização da biogénese. Na prática, os ensaios clínicos até agora mostraram efeitos modestos, na melhor das hipóteses (7). A base biológica é sólida; a magnitude do benefício em pessoas saudáveis ainda está a ser estabelecida.
- O resveratrol ativa a SIRT1 em células e modelos animais. Os ensaios clínicos em humanos têm apresentado resultados mais mistos. Quando foram observados efeitos, estes tendem a ocorrer em pessoas com comprometimento metabólico, e não em adultos saudáveis e ativos (8).
Sono
O sono é raramente mencionado nas discussões sobre a saúde mitocondrial, o que é um pouco estranho, considerando a sua importância para a reparação celular em geral. A privação crónica de sono tem sido associada ao aumento do stress oxidativo e à disfunção mitocondrial em modelos experimentais, provavelmente através da disrupção de genes do relógio circadiano que regulam a biogénese mitocondrial e a sinalização metabólica. É uma daquelas variáveis que é fácil de subestimar precisamente por não se tratar de um suplemento ou de um protocolo específico. Mas a biologia não se preocupa com esta distinção.
Ressalvas importantes
Algumas coisas que vale a pena ter em mente antes de tirar conclusões definitivas a partir disto. O trabalho mecanístico sobre a biogénese mitocondrial é vasto, mas grande parte dele provém de modelos animais ou de cultura celular, e estas descobertas nem sempre se confirmam da mesma forma nos humanos. Os ensaios clínicos com compostos alimentares, em particular, tendem a ser curtos, pequenos e dependentes de marcadores indiretos, como a expressão genética, em vez de contagens diretas do conteúdo mitocondrial. Isto não os torna inúteis, mas significa que os intervalos de confiança são amplos.
Há também um ponto mais abrangente que vale a pena destacar: a biogénese não opera isoladamente. A saúde mitocondrial da célula depende de um equilíbrio entre a construção de novas mitocôndrias, a manutenção das existentes e a eliminação das danificadas através da mitofagia. Focar apenas na biogénese, ignorando o controlo de qualidade, é como contratar novos colaboradores sem nunca se preocupar com a rotatividade. Todo o sistema precisa de funcionar em conjunto.
Conclusão: a saúde mitocondrial pode ser treinada
A biogénese mitocondrial é um processo natural do organismo, em resposta às exigências corretas. O exercício físico é o gatilho mais evidente que conhecemos, e as evidências que o comprovam são incontestáveis. A restrição calórica e o jejum atuam através de sinais semelhantes e têm um bom suporte mecanístico, embora os dados em humanos a longo prazo sejam ainda escassos. De entre os suplementos, a urolitina A destaca-se por ter o suporte clínico mais substancial até à data. O NMN e o NR são interessantes, mas ainda não estão totalmente comprovados.
O que chama a atenção em todo este panorama é a consistência do tema: quase todas as intervenções que promovem a biogénese mitocondrial fazem-no exigindo algo do corpo. O stress metabólico, e não o conforto, é o gatilho. Vale a pena refletir sobre isto.
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Fontes bibliográficas:
- Conley KE, Jubrias SA, Esselman PC. Oxidative capacity and ageing in human muscle. J Physiol. 2000;526(Pt 1):203–210. doi: 10.1111/j.1469-7793.2000.t01-1-00203.x.
- Wu Z, Puigserver P, Andersson U, et al. Mechanisms controlling mitochondrial biogenesis and respiration through the thermogenic coactivator PGC-1. Cell. 1999;98(1):115–124. doi: 10.1016/S0092-8674(00)80611-X.
- Granata C, Jamnick NA, Bishop DJ. Training-induced changes in mitochondrial content and respiratory function in human skeletal muscle. Sports Med. 2018;48(8):1809–1828. doi: 10.1007/s40279-018-0936-y.
- de Cabo R, Mattson MP. Effects of intermittent fasting on health, aging, and disease. N Engl J Med. 2019;381(26):2541–2551. doi: 10.1056/NEJMra1905136.
- Blondin DP, Labbe SM, Tingelstad HC, et al. Increased brown adipose tissue oxidative capacity in cold-acclimated humans. J Clin Endocrinol Metab. 2014;99(3):E438–E446. doi: 10.1210/jc.2013-3901.
- Andreux PA, Blanco-Bose W, Ryu D, et al. The mitophagy activator urolithin A is safe and induces a molecular signature of improved mitochondrial and cellular health in humans. Nat Metab. 2019;1(6):595–603. doi: 10.1038/s42255-019-0073-4.
- Yoshino M, Yoshino J, Kayser BD, et al. Nicotinamide mononucleotide increases muscle insulin sensitivity in prediabetic women. Science. 2021;372(6547):1224–1229. doi: 10.1126/science.abe9985.
- Lagouge M, Argmann C, Gerhart-Hines Z, et al. Resveratrol improves mitochondrial function and protects against metabolic disease by activating SIRT1 and PGC-1alpha. Cell. 2006;127(6):1109–1122. doi: 10.1016/j.cell.2006.11.013.
- Carroll JE, Esquivel S, Goldberg A, et al. Insomnia and telomere length in older adults. Sleep. 2016;39(3):559–564. doi: 10.5665/sleep.5526.
