Serão as vias AMPK e mTOR a chave molecular para a longevidade?

É um entusiasta da longevidade que gostaria de saber mais sobre as intrincadas ligações que ocorrem nas nossas células? As palavras "teoria mitocondrial do envelhecimento ‘ e ’stress oxidativo ” são-lhe familiares? Ótimo!

Continue a ler e descubra o que são as ligações AMPK e mTOR, e qual é a sua relação com a longevidade. Por fim, descubra quais os suplementos que afectam as vias da longevidade.

Teoria mitocondrial do envelhecimento

De certeza que já ouviu o ditado “morreu de velho”, que, para ser sincero, soa melhor do que sofrer de uma doença prolongada ou de um acidente horrível. No entanto, o que é que significa “morrer de velhice”? Será que se trata de morrer de uma doença relacionada com a idade ou das consequências da vida?

O que a expressão significa, de facto, é a acumulação de processos relacionados com a idade no nosso corpo e o seu colapso quando este já não consegue funcionar da mesma forma. Parece que, com o passar do tempo, a nossa capacidade de combater infecções, dividir as nossas células e impedir que o nosso ADN sofra mutações e cause problemas já não funciona como antes. E isso acontece cada vez mais à medida que envelhecemos.

Há muitas partes móveis numa célula viva que têm de se coordenar e funcionar corretamente, quanto mais em todo o organismo. No entanto, as mitocôndrias, que são as centrais eléctricas das nossas células, desempenham um papel importante no envelhecimento.

São os locais de produção de energia, pelo menos a maior parte. A molécula de energia que produzem chama-se adenosina trifosfato ou ATP. São também os locais de onde provém a maior parte do stress oxidativo na célula. Embora o stress oxidativo e as espécies reactivas de oxigénio (ROS) sejam importantes para regular alguns outros processos, estas podem ser muito prejudiciais em quantidades elevadas (1).

Quanto tempo é que as mitocôndrias vivem nos seres humanos?

O tempo de vida de uma mitocôndria, ou melhor, de um mitocôndrio, pode variar entre alguns dias e alguns meses. O nosso corpo determina o tempo de vida das mitocôndrias consoante o tipo de célula, tecido ou órgão. Isso não significa que as mitocôndrias não se podem dividir ou que as vamos perder todas. A biogénese mitocondrial, ou seja, o processo de criação de novas mitocôndrias, ocorre constantemente nas nossas células.

No entanto, à medida que envelhecemos, começamos a gerar cada vez menos mitocôndrias recém-criadas. O corpo também já não consegue reparar ou remover tão rapidamente as mitocôndrias danificadas através da mitofagia. Passo a passo, o seu número diminui, assim como as suas importantes funções.

Eis um exemplo comparativo:

• Indivíduo jovem e saudável: Num indivíduo de 25 anos, a mitofagia pode eliminar as mitocôndrias danificadas em poucas horas ou em alguns dias, mantendo uma elevada eficiência celular e a saúde metabólica.
  
• Indivíduo idoso: Numa pessoa de 70 anos, o mesmo processo pode demorar significativamente mais tempo, potencialmente vários dias a semanas, levando a uma acumulação de mitocôndrias danificadas e a uma função celular reduzida.
  

A mitofagia faz parte do processo geral de autofagia, em que as células removem e reutilizam partes velhas e destruídas da célula. Este processo pode ser aumentado pelo jejum, e pode ler mais sobre isto aqui:

• O Papel da Autofagia na Saúde e Longevidade.
  

Declínio mitocondrial - sintomas

Alguns sintomas de declínio mitocondrial (ou problemas na função mitocondrial) em crianças e adultos podem ser

• visão prejudicada,
  
• perda de audição,
  
• crescimento atrofiado,
  
• batimentos cardíacos anormais,
  
• distúrbios neurológicos,
  
• perturbações musculares,
  
• diabetes.
  

O que são as vias moleculares?

As células vivas desempenham uma lista completa de funções ao mesmo tempo para garantir que possam crescer e ter energia suficiente; evitando infecções e mutações. As vias são nomes para um determinado grupo de reacções bioquímicas numa célula que resultam numa ou mais funções. Estas vias podem, frequentemente, ser desencadeadas por um aumento súbito das concentrações de uma molécula - como é o caso da glucose - ou por sinalização extracelular.

Um exemplo de uma via é a libertação de insulina pelas células beta pancreáticas. Quando comemos, os alimentos são lentamente decompostos em glucose, que começa a circular no sangue. As células beta pancreáticas sentem este aumento da concentração de glicose e libertam insulina como sinal para que outras células absorvam a glicose.

Naturalmente, a própria via ocorre através de uma miríade de reacções singulares. Na maioria das vezes, diferentes vias cruzam-se ou têm as mesmas reacções desencadeantes. Por vezes, estas reacções acabam por ter o mesmo resultado no final.

O que é a via AMPK?

A via AMPK significa via da “proteína quinase activada por AMP”. Lembra-se da molécula de energia ATP? A AMP é semelhante a esta, mas é um monofosfato de adenosina em vez de um trifosfato. O AMP ativa uma proteína específica, chamada proteína quinase. Esta ativação ocorre quando a célula está a ficar com pouca energia, o que significa que tem mais AMP do que ATP, o que desencadeia a reação.

A proteína cinase activada por AMP ativa então um conjunto de funções para garantir que a célula começa imediatamente a produzir mais energia. Também impede a ocorrência de reacções que consomem energia.

A via da AMPK para a longevidade

A via da AMPK é um alvo interessante para a longevidade porque representa uma ligação entre a produção de energia nas células e todas as funções que dependem dessa energia. Ao ativar a via AMPK, é possível aumentar os níveis de energia e regular:

• os processos metabólicos,
  
• a homeostase celular,
  
• a resistência ao stress,
  
• a sobrevivência e o crescimento das células
  
• a morte celular,
  
• autofagia,
  

Muitos estudos científicos recentes descobriram que um aumento da via da AMPK prolonga o tempo de vida das moscas da fruta (2). Esta via também diminui o stress oxidativo em ratos, ratinhos e vermes (3, 4, 5).

O que é a via mTOR?

Outra via funcional de grande interesse para a longevidade é a via mTOR. O nome significa a proteína quinase que é o “alvo mecanicista da rapamicina”; pois foi descoberta como o alvo do fármaco rapamicina nos mamíferos.

Esta via é um outro grupo de funções complexas, que estão principalmente envolvidas no controlo da divisão celular e da morte celular. A via mTOR controla:

• divisão e crescimento celular,
  
• a sobrevivência celular,
  
• metabolismo,
  
• autofagia,
  
• respostas imunitárias.
  

Esta via é normalmente afetada em muitas doenças, como artrite, diabetes, cancro e doenças neurológicas.

A via mTOR para a longevidade

Como ponto central de muitas decisões que uma célula tem de tomar, a via mTOR é um alvo popular para a longevidade. No entanto, ao contrário da via AMPK, a via mTOR precisa de ser inibida para prolongar a vida útil. Quando a mTOR é inibida, a divisão celular continua e a morte celular e a degradação proteica abrandam. No entanto, o mecanismo exato de como isto acontece ainda não está completamente esclarecido.

Estudos científicos provaram que quando a rapamicina inibe o mTOR, essa ação prolonga a longevidade das células de levedura, vermes, moscas da fruta e ratos (6). Grande parte do conhecimento sobre o mTOR provém de estudos que investigaram o cancro, pelo que falta muita investigação sobre o seu papel na longevidade.

Suplementos de longevidade

A via da AMPK tem moléculas activadoras conhecidas, e algumas delas são suplementos alimentares famosos. São elas a metformina, a berberina e o resveratrol, que estão atualmente a ser testadas em ensaios clínicos humanos para determinar os seus efeitos na longevidade. Curiosamente, a restrição calórica (o jejum) e o exercício regular são também conhecidos activadores da via da AMPK (7).

A restrição calórica e o exercício regular também inibem a via mTOR, o que prolonga a longevidade. A rapamicina, como é óbvio, é outro inibidor da via mTOR e uma substância conhecida por prolongar a vida.

Outro suplemento que é um potente ativador da via AMPK e um inibidor da via mTOR é a berberina. Este é um antioxidante especial isolado da planta berberina, que é um suplemento dietético popular para perda de peso, problemas cardiovasculares e síndrome do ovário policístico. A investigação em modelos animais e celulares mostra também que pode ser benéfica para prolongar a nossa vida (8).

No entanto, muitas destas moléculas têm o estatuto de medicamentos (como a metformina para a diabetes), e ainda não existe investigação adequada para a suplementação da longevidade em ensaios clínicos humanos.

Fontes bibliográficas:

1. Hwang AB, Jeong DE, Lee SJ. Mitocôndrias e longevidade do organismo. Curr Genomics. 2012 Nov;13(7):519-32. doi: 10.2174/138920212803251427.
   
2. Ulgherait M, Rana A, Rera M, Graniel J, Walker DW. AMPK modula o envelhecimento do tecido e do organismo de uma maneira não autônoma da célula. Cell Rep. 2014 Sep 25; 8 (6): 1767-1780. doi: 10.1016 / j.celrep.2014.08.006.
   
3. Ning YC, Cai GY, Zhuo L, Gao JJ, Dong D, Cui S, Feng Z, Shi SZ, Bai XY, Sun XF, Chen XM. A restrição calórica a curto prazo protege contra a senescência renal de ratos idosos, aumentando a atividade autofágica e reduzindo os danos oxidativos. Mech Ageing Dev. 2013 Nov-Dez;134(11-12):570-9. doi: 10.1016/j.mad.2013.11.006.
   
4. Greer EL, Dowlatshahi D, Banko MR, Villen J, Hoang K, Blanchard D, Gygi SP, Brunet A. Uma via AMPK-FOXO medeia a longevidade induzida por um novo método de restrição alimentar em C. elegans. Curr Biol. 2007 Oct 9;17(19):1646-56. doi: 10.1016/j.cub.2007.08.047.
   
5. Senesi P, Montesano A, Luzi L, Codella R, Benedini S, Terruzzi I. O tratamento com metformina previne danos relacionados com o sedentarismo em ratos. J Diabetes Res. 2016;2016:8274689. doi: 10.1155/2016/8274689.
   
6. Papadopoli D, Boulay K, Kazak L, Pollak M, Mallette FA, Topisirovic I, Hulea L. mTOR como um regulador central da vida útil e do envelhecimento. F1000Res. 2019 Jul 2;8:F1000 Faculty Rev-998. doi: 10.12688/f1000research.17196.1.
   
7. Stancu AL. A ativação da AMPK pode retardar o envelhecimento. Discoveries (Craiova). 2015 Dec 31;3(4):e53. doi: 10.15190/d.2015.45.
   
8. Neag MA, Mocan A, Echeverría J, Pop RM, Bocsan CI, Crişan G, Buzoianu AD. Berberina: Ocorrência Botânica, Usos Tradicionais, Métodos de Extração e Relevância em Distúrbios Cardiovasculares, Metabólicos, Hepáticos e Renais. Front Pharmacol. 2018 Ago 21;9:557. doi: 10.3389/fphar.2018.00557.