A rapamicina (Sirolimus, Rapamune), um medicamento originalmente desenvolvido para prevenir a rejeição de transplantes de órgãos, ganhou atenção pelas suas potenciais propriedades anti-envelhecimento. Ao inibir a via mTOR, que desempenha um papel crucial no crescimento e metabolismo das células, a rapamicina mostrou resultados promissores no prolongamento do tempo de vida em estudos com animais.
Este artigo explora a ciência por detrás da rapamicina, os seus potenciais benefícios para o envelhecimento e o estado atual da investigação, uma vez que os cientistas investigam a sua viabilidade como ferramenta para promover a longevidade nos seres humanos.
O que é a rapamicina?
A rapamicina é um medicamento que inibe a via mTOR, que é um dos principais reguladores da divisão celular e de todo o processo de envelhecimento. Se quiser saber o que é exatamente a via mTOR, leia o nosso artigo sobre ela aqui: As vias AMPK e mTOR são a chave molecular para a longevidade?
No entanto, para compreender o que a rapamicina faz, é suficiente saber que ela pára ou abranda a ação de um importante regulador dos processos celulares. A rapamicina é também conhecida pelos nomes comerciais de Sirolimus ou Rapamune, e é maioritariamente prescrita como medicamento imunossupressor após o transplante de órgãos.
A rapamicina pode impedir que os glóbulos brancos reconheçam e ataquem o órgão recém-transplantado, interrompendo certos sinais que promovem o seu crescimento e diferenciação. Isto é benéfico em termos de transplante, mas pode realmente diminuir a capacidade do seu sistema imunitário para combater outras infecções também (1).
Os usos medicamente aprovados da rapamicina são:
- Prevenção da rejeição de transplantes de órgãos (principalmente transplantes renais),
- Tratamento da linfangioleiomiomatose,
- A rapamicina e os seus análogos (rapalogs) são por vezes utilizados no tratamento do cancro renal avançado.
Que alimentos contêm rapamicina?
A rapamicina não está presente em nenhum alimento, mas é produzida naturalmente por uma bactéria chamada Streptomyces hygroscopicus. Esta bactéria foi descoberta pela primeira vez no solo da Ilha de Páscoa, cujo nome nativo é Rapa Nui. Foi assim que a rapamicina recebeu o seu nome oficial!
Atualmente, a rapamicina é maioritariamente sintetizada quimicamente para satisfazer as quantidades necessárias para a indústria médica (2).
Rapamicina - Dosagem em humanos
Até agora, a rapamicina só foi aprovada como imunossupressor, por exemplo, após uma doação de órgãos. Neste caso, é geralmente tomada em conjunto com um corticosteroide. Mesmo para este efeito, em muitos casos conhecidos, a dose adequada de rapamicina será individual e determinada através de uma análise do seu relatório de saúde completo.
No entanto, na maioria dos casos, a dose de rapamicina prescrita é a seguinte:
- Para prevenção da rejeição de transplantes renais - 2 miligramas por dia após uma dose única inicial de 6 mg, para adultos com peso superior a 40 quilogramas.
- Para o tratamento da linfangioleiomiomatose - 2 miligramas por dia, para adultos.
Apesar de a rapamicina e os seus benefícios anti-envelhecimento suscitarem também um grande interesse na comunidade científica, a rapamicina não está atualmente aprovada em lado nenhum como suplemento alimentar para esse efeito.
No entanto, foram efectuados vários estudos em humanos sobre a rapamicina e o envelhecimento, cujos resultados são promissores! Na próxima secção, discutiremos quais foram os resultados destes estudos e quais foram as doses aplicadas.
Rapamicina - Benefícios anti-envelhecimento
Tal como acontece com qualquer novo medicamento ou tratamento potencial, a investigação começa em modelos laboratoriais como culturas de células e animais. Uma grande soma de evidências científicas mostrou que a inibição da via mTOR prolonga o tempo de vida de células de levedura, vermes, moscas da fruta e ratos (3).
Os cientistas postularam que isto acontece porque quando o mTOR é inibido, a divisão celular continua a acontecer e a degradação celular e proteica pára. Esta investigação também destacou o mTOR como a parte central do processo de envelhecimento, e a rapamicina como um inibidor muito eficaz e forte do mTOR.
Esta é uma nova e excitante utilização potencial da rapamicina, e a comunidade anti-envelhecimento está obviamente ansiosa por saber mais. Isto levou à realização de cerca de vinte estudos diferentes em humanos sobre os efeitos da rapamicina no envelhecimento e nas doenças relacionadas com o envelhecimento.
Como é relativamente difícil acompanhar o tempo de vida de uma pessoa (seria um estudo bastante longo e dispendioso), a maioria dos estudos testou a forma como a rapamicina ajuda as pessoas que sofrem de doenças relacionadas com a idade.
Rapamicina - Dose para antienvelhecimento
No caso de estudos em humanos sobre os efeitos da rapamicina, o envelhecimento é considerado como um estado de degradação celular que resulta em doenças relacionadas com a idade de diferentes sistemas humanos. Estes são:
- sistema cardiovascular,
- sistema muscular,
- sistema endócrino,
- sistema nervoso,
- sistema imunitário,
- sistema tegumentar (pele, cabelo e unhas).
Destes, a rapamicina teve um efeito positivo na melhoria dos sistemas cardiovascular, imunitário e tegumentar. Outros sistemas, como o digestivo, renal ou respiratório, ainda não foram testados.
Os resultados dos estudos em que a rapamicina teve efeitos positivos foram os seguintes
- Os doentes com hipertensão pulmonar apresentaram parâmetros significativamente melhores depois de tomarem 0,75 mg de everolimus (derivado da rapamicina) de 12 em 12 horas durante 6 meses. Por exemplo, a pressão arterial pulmonar e a resistência vascular diminuíram, e o consumo máximo de oxigénio e a carga de trabalho cardíaco aumentaram (4),
- Os doentes com degradação macular registaram melhorias significativas após a administração de 440 μg de rapamicina intravítrea de 2 em 2 meses (três doses) (5),
- A toma de 6 mg/dia de everolimus por via oral, durante 12 semanas, melhorou significativamente os sintomas e o estado dos doentes que sofrem de artrite reumatoide (6),
- A toma de everolimus (0-5 mg/dia ou 5 mg/semana por via oral, durante 6 semanas) aquando da vacinação contra a gripe aumentou a eficácia da vacina em doentes idosos (7),
- Em indivíduos saudáveis, a rapamicina (0-5 mL topicamente, a cada 24-48 h durante 8 meses) reduziu significativamente a expressão de marcadores de envelhecimento cutâneo na camada epidérmica da pele (8).
Parece que a rapamicina e os seus derivados podem ajudar numa variedade de doenças que aparecem à medida que envelhecemos. Ainda não é claro se podemos parar o envelhecimento, mas como muitas doenças surgem como resultado do envelhecimento das células, a rapamicina pode ajudar a prevenir o seu aparecimento ou a tratá-las.
Estão atualmente em curso nove ensaios sobre os efeitos da rapamicina no envelhecimento em seres humanos saudáveis. Estes ensaios irão testar a forma como a rapamicina afecta os biomarcadores fenotípicos e funcionais do envelhecimento, em indivíduos de meia-idade e idosos. Irão também testar as funções cognitivas, a saúde do coração e dos pulmões, os músculos, os marcadores epigenéticos, o envelhecimento dos ovários, a sensibilidade à insulina e muito mais (9).
Certamente que os resultados responderão a mais questões sobre se e como podemos utilizar a rapamicina e os seus derivados; de modo a prevenir o envelhecimento e as doenças relacionadas com a idade.
Rapamicina - Efeitos secundários
A rapamicina é um medicamento muito potente com uma longa lista de precauções de segurança, possíveis interações cruzadas com outros medicamentos e efeitos secundários. Tomar rapamicina sem consultar um profissional de saúde ou sem receita médica para um problema de saúde grave pode ser muito perigoso.
A lista de efeitos secundários da rapamicina é bastante longa, pelo que destacaremos apenas os efeitos secundários mais frequentes. Esta lista foi retirada do sítio Web oficial da Clínica Mayo, ao qual pode aceder aqui para ver também os efeitos secundários raros e menos comuns (10).
Os efeitos secundários mais comuns da rapamicina são
- acumulação de pus,
- ansiedade,
- dor de costas,
- fezes pretas ou vermelhas, com alcatrão,
- sangramento das gengivas ou do nariz,
- visão turva,
- dores no corpo,
- dor nos ossos,
- nódoas negras,
- ardor ou picadas na pele,
- ardor ao urinar,
- ardor, secura ou comichão nos olhos,
- ardor, formigueiro, dormência ou dor nas mãos, braços, pés ou pernas,
- alteração do estado mental,
- alterações na cor da pele,
- dor no peito,
- calafrios,
- confusão,
- tosse,
- urina escura ou com sangue,
- surdez,
- diminuição da produção de urina,
- diminuição da visão,
- dificuldade em respirar ou engolir,
- veias do pescoço dilatadas,
- corrimento dos olhos,
- tonturas,
- sonolência,
- boca seca,
- dor de ouvidos,
- lacrimejamento excessivo,
- dores de olhos,
- crescimento de pêlos faciais nas mulheres,
- desmaios ou tonturas ao levantar-se de uma posição deitada ou sentada,
- batimento cardíaco rápido, lento ou irregular,
- febre,
- rubor ou vermelhidão da pele, especialmente no rosto e pescoço,
- sensação geral de mal-estar ou doença,
- aumento da fome,
- aumento do fluxo menstrual ou hemorragia vaginal,
- comichão, dor, vermelhidão, inchaço, sensibilidade ou calor na pele,
- falta ou perda de apetite,
- manchas grandes, planas, azuis ou arroxeadas na pele,
- perda de capacidade sexual, desejo, impulso ou desempenho,
- perda de voz,
- dores musculares,
- congestão nasal,
- náuseas ou vómitos,
- dormência ou formigueiro à volta dos lábios, mãos ou pés,
- dor no peito, virilhas ou pernas, especialmente nas panturrilhas,
- feridas dolorosas ou bolhas nos lábios, nariz, olhos ou genitais,
- pele pálida,
- sangramento prolongado de cortes,
- batimento cardíaco acelerado,
- erupção cutânea,
- urina vermelha ou castanha escura,
- vermelhidão ou inchaço no ouvido,
- vermelhidão, dor, ou inchaço do olho, pálpebra, ou revestimento interno da pálpebra,
- zumbido nos ouvidos,
- corrimento nasal,
- convulsões,
- sensação de alfinetes e agulhas,
- obstipação grave,
- vómitos graves,
- dor de cabeça forte e súbita,
- fala arrastada,
- dor de garganta,
- feridas ou manchas brancas nos lábios ou na boca,
- cãibras, dores ou perturbações no estômago,
- diminuição súbita da quantidade de urina,
- perda súbita de coordenação,
- fraqueza súbita e grave ou dormência no braço ou perna,
- suores,
- glândulas linfáticas inchadas, dolorosas ou sensíveis no pescoço, axila ou virilha,
- sensibilidade, dor, inchaço, calor, descoloração da pele e veias superficiais proeminentes,
- veias superficiais proeminentes na área afetada,
- tremores,
- úlceras nos lábios ou na boca,
- cansaço ou fraqueza invulgares,
- alterações da visão,
- fraqueza ou sensação de peso nas pernas,
- manchas brancas na boca ou na língua,
- pele e olhos amarelos.
Relativamente aos estudos em seres humanos que mencionámos acima, não se registaram efeitos adversos graves ou potencialmente fatais da rapamicina (como morte ou hospitalização). Foram registados alguns efeitos secundários ligeiros ou moderados, como
- aumento dos triglicéridos séricos,
- infecções (do trato urinário, respiratórias superiores, infecções da pele e sinusite),
- aftas,
- gengivite,
- vesículas semelhantes a herpes.
Estes efeitos secundários desapareceram gradualmente após a interrupção do tratamento com rapamicina ou seus derivados.
Pode não ser elegível para tomar rapamicina se sofrer de alguma das seguintes doenças:
- Problemas de coagulação sanguínea,
- Doenças cardíacas,
- Hiperlipidemia,
- Doença pulmonar,
- Linfoma,
- Edema periférico,
- Proteinúria,
- Cancro da pele,
- Doença hepática,
- Transplante de fígado,
- Transplante de pulmão.
Existe uma longa lista de medicamentos com os quais a rapamicina pode ter uma interação cruzada e, eventualmente, anular ou diminuir a sua atividade. Pode aceder a esta lista também no sítio Web da Clínica Mayo, que pode ser consultado aqui.
Conclusão
A rapamicina mostra um potencial promissor como tratamento antienvelhecimento devido aos seus efeitos na via mTOR e no prolongamento do tempo de vida em estudos com animais, não há como negar isso. No entanto, permanece não aprovada e experimental para este uso em humanos. São necessárias mais pesquisas para que possamos entender completamente seus efeitos a longo prazo.
Se quiser inibir a via mTOR de uma forma mais natural, irá certamente beneficiar da leitura do nosso artigo sobre o assunto. Encontre-o aqui:
Fontes bibliográficas:
- Dumont FJ, Su Q. Mecanismo de ação do imunossupressor rapamicina. Life Sci. 1996;58(5):373-95. doi: 10.1016/0024-3205(95)02233-3.
- Park SR, Yoo YJ, Ban YH, Yoon YJ. Biosíntese da rapamicina e sua regulação: realizações passadas e progressos recentes. J Antibiot (Tóquio). 2010 Aug;63(8):434-41. doi: 10.1038/ja.2010.71.
- Papadopoli D, Boulay K, Kazak L, Pollak M, Mallette FA, Topisirovic I, Hulea L. mTOR como um regulador central da vida útil e do envelhecimento. F1000Res. 2019 Jul 2;8:F1000 Faculty Rev-998. doi: 10.12688/f1000research.17196.1.
- Seyfarth HJ, Hammerschmidt S, Halank M, Neuhaus P, Wirtz HR. Everolimus em pacientes com hipertensão pulmonar grave: um ensaio piloto de segurança e eficácia. Pulm Circ. 2013 Sep;3(3):632-8. doi: 10.1086/674311. Epub 2013 Nov 19.
- Minturn RJ, Bracha P, Klein MJ, Chhablani J, Harless AM, Maturi RK. Sirolimus intravítreo para degeneração macular relacionada à idade persistente e exsudativa: um estudo piloto. Int J Retina Vitreous. 2021 Feb 16;7(1):11. doi: 10.1186/s40942-021-00281-0.
- Bruyn GA, Tate G, Caeiro F, Maldonado-Cocco J, Westhovens R, Tannenbaum H, Bell M, Forre O, Bjorneboe O, Tak PP, Abeywickrama KH, Bernhardt P, van Riel PL; Grupo de Estudo RADD. Everolimus em doentes com artrite reumatoide que recebem metotrexato concomitantemente: um estudo de prova de conceito de 3 meses, em dupla ocultação, aleatório, controlado por placebo, de grupo paralelo. Ann Rheum Dis. 2008 Aug;67(8):1090-5. doi: 10.1136/ard.2007.078808.
- Mannick JB, Teo G, Bernardo P, Quinn D, Russell K, Klickstein L, Marshall W, Shergill S. Direcionar a biologia do envelhecimento com inibidores de mTOR para melhorar a função imunológica em adultos mais velhos: ensaios randomizados de fase 2b e fase 3. Lancet Healthy Longev. 2021 maio;2(5):e250-e262. doi: 10.1016/S2666-7568(21)00062-3.
- Chung CL, Lawrence I, Hoffman M, Elgindi D, Nadhan K, Potnis M, Jin A, Sershon C, Binnebose R, Lorenzini A, Sell C. A rapamicina tópica reduz os marcadores de senescência e envelhecimento na pele humana: um ensaio exploratório, prospetivo e aleatório. Geroscience. 2019 Dez; 41 (6): 861-869. doi: 10.1007 / s11357-019-00113-y.
- Lee DJW, Hodzic Kuerec A, Maier AB. Visando o envelhecimento com rapamicina e seus derivados em humanos: uma revisão sistemática. Lancet Healthy Longev. 2024 Feb;5(2):e152-e162. doi: 10.1016/S2666-7568(23)00258-1.
- Sirolimus (via oral). Clínica Mayo.
