Le vie AMPK e mTOR sono la chiave molecolare della longevità?

Sei un appassionato di longevità e vorresti saperne di più sui complessi processi che avvengono nelle nostre cellule? Ti suonano familiari termini come "teoria mitocondriale dell'invecchiamento" e "stress ossidativo"? Ottimo!

Continua a leggere per scoprire cosa sono le vie AMPK e mTOR e qual è la loro connessione con la longevità. Infine, scopri quali integratori influenzano le vie legate alla longevità.

Teoria mitocondriale dell'invecchiamento

Avrai sicuramente sentito l'espressione "morto di vecchiaia", che, ad essere sinceri, spesso suona meglio che morire a causa di una lunga malattia o di un terribile incidente. Ma cosa significa realmente "morire di vecchiaia"? Signica morire per una malattia legata all'età o per le conseguenze dell'invecchiare?

In realtà, questa frase si riferisce all'accumulo di processi legati all'età nei nostri corpi e al loro deterioramento quando non riescono più a funzionare come una volta. Sembra che, con il passare del tempo, la nostra capacità di combattere le infezioni, di dividere le cellule e di impedire che il nostro DNA muti causando problemi diminuisca sempre di più. Questo accade ogni giorno man mano che invecchiamo.

In ogni singola cellula vi sono molte parti in movimento che devono coordinarsi e funzionare correttamente, e ancor più nell'intero organismo. Tuttavia, i mitocondri, considerati le centrali energetiche delle nostre cellule, svolgono un ruolo fondamentale nell'invecchiamento.

I mitocondri sono i principali siti di produzione di energia. La molecola energetica che producono si chiama adenosina trifosfato, o ATP. Sono anche le parti dove si genera la maggior parte dello stress ossidativo nella cellula. Sebbene lo stress ossidativo e le specie reattive dell'ossigeno (ROS) siano importanti per regolare alcuni processi, essi possono essere molto dannosi se in quantità elevate (1).

Quanto vivono i mitocondri negli esseri umani?

La durata della vita dei mitocondri, o meglio di un singolo mitocondrio, può variare da pochi giorni a diversi mesi. Il nostro corpo determina quanto vivranno in base al tipo di cellula, tessuto o organo. Ciò non significa che i mitocondri non possano dividersi o che li perderemo tutti. La biogenesi mitocondriale, ovvero il processo di creazione di nuovi mitocondri, avviene costantemente nelle nostre cellule.

Tuttavia, con l'invecchiamento, siamo in grado di generare sempre meno nuovi mitocondri. Inoltre, il corpo non riesce più a riparare o rimuovere i mitocondri danneggiati tramite la mitofagia con la stessa velocità di prima. Gradualmente, il loro numero diminuisce, così come le loro importanti funzioni.

Ecco un esempio comparativo:

• Giovane e sano: In una persona di 25 anni, la mitofagia potrebbe eliminare i mitocondri danneggiati in poche ore o giorni, mantenendo un'elevata efficienza cellulare e salute metabolica.
• Persona anziana: In una persona di 70 anni, lo stesso processo potrebbe richiedere significativamente più tempo, potenzialmente giorni o settimane, portando all'accumulo di mitocondri danneggiati e a una ridotta funzione cellulare.

La mitofagia fa parte del processo generale di autofagia, in cui le cellule rimuovono e riutilizzano parti vecchie e danneggiate. Questo processo può essere aumentato tramite il digiuno, e puoi leggere di più qui:

• Il ruolo dell'autofagia nella salute e nella longevità.

Declino mitocondriale - sintomi

Alcuni sintomi del declino mitocondriale (o di problemi nella funzione mitocondriale) nei bambini e negli adulti possono essere:

• problemi di vista,
• perdita dell'udito,
• crescita stentata,
• battito cardiaco anormale,
• disturbi neurologici,
• disturbi muscolari,
• diabete.

Cosa sono le vie molecolari?

Le cellule viventi svolgono una serie di funzioni contemporaneamente per assicurarsi di poter crescere, avere energia a sufficienza e difendersi da infezioni e mutazioni. Le vie molecolari sono termini che indicano un gruppo specifico di reazioni biochimiche in una cellula che portano a una o più funzioni. Queste vie possono essere attivate da un improvviso aumento della concentrazione di una molecola, come ad esempio il glucosio, o da segnali extracellulari.

Un esempio di via molecolare sarebbe il rilascio di insulina dalle cellule beta pancreatiche. Quando mangiamo, il nostro cibo viene lentamente scomposto in zucchero glucosio, che inizia a circolare nel sangue. Le cellule beta pancreatiche possono rilevare questo aumento della concentrazione di glucosio e rilasciano insulina come segnale per altre cellule affinché prendano il glucosio.

Naturalmente, la via stessa avviene attraverso una miriade di singole reazioni. Più spesso, diverse vie si incrociano o condividono le stesse reazioni di attivazione. A volte, queste reazioni portano allo stesso risultato finale.

Che cos'è la via AMPK?

La via AMPK sta per "via della chinasi attivata da AMP". Ricordi la molecola energetica ATP? L'AMP è simile, ma è un monofosfato di adenosina invece di triphosfato. L'AMP attiva una proteina specifica, chiamata chinasi. Questa attivazione avviene quando la cellula ha poca energia, cioè quando ha più AMP che ATP, il che attiva la reazione.

La chinasi attivata da AMP attiverà quindi una serie di funzioni per assicurarsi che la cellula inizi a produrre più energia immediatamente. Inoltre, fermerà le reazioni che consumano energia.

Via AMPK per la longevità

La via AMPK è un obiettivo interessante per la longevità perché rappresenta una connessione tra la produzione di energia nelle cellule e tutte le funzioni che dipendono da quella energia. Attivando la via AMPK, è possibile aumentare i livelli di energia e regolare:

• i processi metabolici,
• l'omeostasi cellulare,
• la resistenza allo stress,
• la sopravvivenza e la crescita cellulare,
• la morte cellulare,
• l'autofagia,

Molti studi scientifici recenti hanno scoperto che un aumento della via AMPK prolunga la durata della vita delle mosche della frutta (2). Questa via ha anche ridotto lo stress ossidativo in ratti, topi e vermi (3, 4, 5).

Che cos'è la via mTOR?

Un'altra via funzionale di grande interesse per la longevità è la via mTOR. Il nome sta per la chinasi proteica, che è il "bersaglio meccanico della rapamicina", perché è stata scoperta come bersaglio del farmaco rapamicina nei mammiferi.

Questa via è un altro gruppo di funzioni complesse, che sono principalmente coinvolte nel controllo della divisione cellulare e della morte cellulare. La via mTOR controlla:

• la divisione e la crescita cellulare,
• la sopravvivenza cellulare,
• il metabolismo,
• l'autofagia,
• le risposte immunitarie.

Questa via è solitamente alterata in molte malattie, come artrite, diabete, cancro e malattie neurologiche.

Via mTOR per la longevità

Essendo un punto centrale per molte decisioni che una cellula deve prendere, la via mTOR è un obiettivo popolare per la longevità. Tuttavia, a differenza della via AMPK, la via mTOR deve essere inibita per prolungare la durata della vita. Una volta che mTOR è inibito, la divisione cellulare continua e la morte cellulare e la degradazione delle proteine rallentano. Tuttavia, il meccanismo esatto di come ciò avvenga non è ancora completamente chiaro.

Studi scientifici hanno dimostrato che quando la rapamicina inibisce mTOR, questa azione prolunga la longevità delle cellule di lievito, vermi, mosche della frutta e topi (6). Gran parte delle conoscenze su mTOR provengono da studi che hanno investigato il cancro, quindi molte delle ricerche sul suo ruolo nella longevità sono ancora incomplete.

Integratori per la longevità

La via AMPK ha molecole attivanti conosciute, e alcune di esse sono famosi integratori alimentari. Questi sono metformina, berberina e resveratrolo, e attualmente sono in fase di sperimentazione per gli effetti sulla longevità in studi clinici su esseri umani. Interessante, anche il restrizione calorica (e digiuno) e l'esercizio fisico regolare sono anche noti attivatori della via AMPK (7).

La restrizione calorica e l'esercizio fisico regolare inibiscono anche la via mTOR, che prolunga la longevità. La rapamicina, ovviamente, è un altro inibitore della via mTOR e una sostanza nota per prolungare la durata della vita.

Un altro integratore che è un potente attivatore della via AMPK, e un inibitore della via mTOR, è la berberina. Questa è un'antiossidante speciale isolata dalla pianta di berberina, un integratore alimentare popolare per la perdita di peso, problemi cardiovascolari e la sindrome dell'ovaio policistico. La ricerca su modelli animali e cellulari mostra anche che potrebbe essere benefica nel prolungare la durata della vita (8).

Ma, molte di queste molecole hanno uno status di farmaci (come la metformina per il diabete), e la ricerca appropriata per l'integrazione per la longevità negli studi clinici umani è ancora assente.

Fonti Letterarie:

1. Hwang AB, Jeong DE, Lee SJ. Mitochondria and organismal longevity. Curr Genomics. 2012 Nov;13(7):519-32. doi: 10.2174/138920212803251427.
2. Ulgherait M, Rana A, Rera M, Graniel J, Walker DW. AMPK modulates tissue and organismal aging in a non-cell-autonomous manner. Cell Rep. 2014 Sep 25;8(6):1767-1780. doi: 10.1016/j.celrep.2014.08.006.
3. Ning YC, Cai GY, Zhuo L, Gao JJ, Dong D, Cui S, Feng Z, Shi SZ, Bai XY, Sun XF, Chen XM. Short-term calorie restriction protects against renal senescence of aged rats by increasing autophagic activity and reducing oxidative damage. Mech Ageing Dev. 2013 Nov-Dec;134(11-12):570-9. doi: 10.1016/j.mad.2013.11.006.
4. Greer EL, Dowlatshahi D, Banko MR, Villen J, Hoang K, Blanchard D, Gygi SP, Brunet A. An AMPK-FOXO pathway mediates longevity induced by a novel method of dietary restriction in C. elegans. Curr Biol. 2007 Oct 9;17(19):1646-56. doi: 10.1016/j.cub.2007.08.047.
5. Senesi P, Montesano A, Luzi L, Codella R, Benedini S, Terruzzi I. Metformin Treatment Prevents Sedentariness Related Damages in Mice. J Diabetes Res. 2016;2016:8274689. doi: 10.1155/2016/8274689.
6. Papadopoli D, Boulay K, Kazak L, Pollak M, Mallette FA, Topisirovic I, Hulea L. mTOR as a central regulator of lifespan and aging. F1000Res. 2019 Jul 2;8:F1000 Faculty Rev-998. doi: 10.12688/f1000research.17196.1.
7. Stancu AL. AMPK activation can delay aging. Discoveries (Craiova). 2015 Dec 31;3(4):e53. doi: 10.15190/d.2015.45.
8. Neag MA, Mocan A, Echeverría J, Pop RM, Bocsan CI, Crişan G, Buzoianu AD. Berberine: Botanical Occurrence, Traditional Uses, Extraction Methods, and Relevance in Cardiovascular, Metabolic, Hepatic, and Renal Disorders. Front Pharmacol. 2018 Aug 21;9:557. doi: 10.3389/fphar.2018.00557.