Quali Geni sono Collegati alla Longevità?

La mappatura del genoma umano, o il progetto del genoma umano, ci ha permesso di avere accesso al database che contiene tutti i geni umani in un unico elenco. Il progetto, la cui realizzazione è durata 13 anni, ha aperto tantissime possibilità per la medicina personale mirata (1). Ha anche svelato un'intera serie di geni coinvolti nelle funzioni umane di base, nelle malattie e nei processi fisiologici.

Uno di questi processi è l'invecchiamento, che è caratterizzato da livelli di energia più bassi, una diminuzione dell'attività fisica e un rischio maggiore di sviluppare diverse malattie (2). Tutto ciò avviene attraverso una cascata di reazioni singole all'interno delle nostre cellule che determinano cambiamenti ogni volta che le nostre cellule si moltiplicano. Alla fine, le cellule iniziano a perdere la capacità di svolgere determinate funzioni e il nostro corpo lo manifesta come invecchiamento. Diversi metodi scientifici, insieme al progetto genoma, ci consentono di individuare cosa nella cellula inizia a "invecchiare" e come possiamo eventualmente prenderlo di mira. Come per ogni cosa nelle cellule, sappiamo che l'inizio si trova nel nostro DNA, ovvero nei nostri geni.

I metodi utilizzati per determinare il genoma umano hanno anche permesso agli scienziati di continuare il lavoro sugli individui anni dopo. Oggi possiamo analizzare le quantità di determinati geni che abbiamo nel nostro corpo e confrontarle in stati di salute o malattia. Possiamo anche confrontarle tra diversi gruppi culturali e geografici, così come in base all'età. Gli individui più giovani hanno una quantità diversa di alcuni geni rispetto a quelli più anziani.

È esattamente così che sono stati scoperti diversi geni collegati alla longevità. Molti studi familiari hanno dimostrato che la longevità può essere ereditata attraverso le generazioni fino a circa il 40% (3). L'altro 60% è dovuto a fattori ambientali e di stile di vita, ma il 40% è comunque una quantità significativa. Ciò ha portato alla scoperta di diversi geni e dei loro prodotti che sono collegati al fatto che alcuni individui potrebbero vivere più a lungo di altri (2).

Alcuni di questi geni sono collegati al processo di moltiplicazione cellulare stesso, mentre altri sono più correlati al controllo dei danni che le cellule producono sotto stress. Eccone un elenco completo:

FOXO

Uno dei geni/enzimi più noti e riconoscibili associati all'invecchiamento è FOXO, che sta per "Forkhead box 0". È un prodotto del gene daf16 e funziona come un fattore trascrizionale (4). La trascrizione è un processo in cui le lettere del DNA vengono trascritte in lettere di mRNA, dando origine infine a una proteina. Il ruolo dei fattori trascrizionali è quello di "sedersi" in cima a specifiche parti del DNA e far sì che determinati geni vengano trascritti (espressi). FOXO non è l'unico fattore trascrizionale nella cellula, ma è coinvolto nella regolazione di molti processi cellulari attraverso il suo ruolo, come:

• insulina e segnalazione del fattore di crescita dell'insulina,
• resistenza allo stress ossidativo e ai danni,
• apoptosi o morte cellulare programmata,
• sviluppo di cellule staminali,
• immunità,
• metabolismo.

Il coinvolgimento dei geni FOXO nell'invecchiamento e nella longevità è già stato studiato in modelli animali, come nel polipo Hydra vulgaris, nel verme Caenorhabditis elegans e nel moscerino della frutta Drosophila melanogaster. Tali studi hanno mostrato un grande potenziale di coinvolgimento del gene FOXO nell'invecchiamento, mentre sono state riscontrate quantità ridotte di FOXO in soggetti più anziani.

Tuttavia, nei mammiferi quali topi ed esseri umani, la storia è un po' più complicata. I mammiferi hanno 4 diverse isoforme espresse di FOXO (FOXO1, 3, 4 e 6) tutte espresse in tessuti diversi, con funzioni leggermente diverse, non ancora completamente note. Studi condotti sui topi mostrano che il gene FOXO è molto importante nella regolazione indiretta della degradazione muscolare (5), dell'autofagia (6) e dello sviluppo del morbo di Parkinson (7), e nella maggior parte dei casi era l'isoforma FOXO3. Data la somiglianza genetica tra topi ed esseri umani, questo ha acceso un grande interesse clinico per il FOXO (e in particolare FOXO3 (8)) negli esseri umani, che presto si tradurrà in molti studi clinici sull'uomo che riveleranno FOXO come un potenziale obiettivo terapeutico e anti-invecchiamento.

p53

Quando si parla di replicazione e stabilità cellulare non si può evitare di menzionare la p53, ovvero la proteina 53 che sopprime i tumori. Codificata dal gene che porta lo stesso nome, la p53 regola diverse fasi della moltiplicazione cellulare, controlla la stabilità del genoma e, in ultima analisi, sopprime lo sviluppo del cancro, bloccando la divisione cellulare incontrollata e rapida. Inoltre, un'altra funzione della p53 è quella di prevenire i danni al DNA, che sono una delle cause dell'instabilità del genoma, della morte cellulare e che, di conseguenza, determinano la durata della vita della cellula (9).

Con tali funzioni sembra plausibile che la p53 possa essere molto coinvolta nella longevità, e in effetti lo è. Una miriade di studi ha dimostrato che la p53 è coinvolta nella longevità in organismi modello come topi, moscerini della frutta, vermi, ma anche negli esseri umani. In tutti i mammiferi, la p53 controlla la quantità appropriata di divisione cellulare affinché il corpo si rigeneri, prevenendo al contempo un'eccessiva divisione che porterebbe allo sviluppo del cancro (10). Sembra che il ruolo più importante di p53 nell'invecchiamento e nella longevità sia la soppressione dello sviluppo del tumore fin dalla tenera età e per tutta la vita.

Sirtuine (SIRT)

Le sirtuine sono una famiglia di proteine ​​indirettamente collegate alla regolazione dell'espressione genica, all'integrità del genoma, al ciclo cellulare, al metabolismo cellulare e al silenziamento genico. Le sirtuine funzionano con l'aiuto di NAD+ o nicotinamide adenina dinucleotide e sono influenzate dalla quantità di questa molecola nella cellula (11). 

Come esempio della loro regolazione indiretta della longevità cellulare, le sirtuine regolano l'espressione delle proteine ​​FOXO, così come la p53 (12). Livelli aumentati di sirtuine sono stati collegati a una durata di vita più lunga in quasi tutti gli organismi modello, come topi, moscerini della frutta, lieviti e vermi. È stato dimostrato che la vita dei topi femmina è stata prolungata fino al 16% dopo la sovraespressione della SIRT1 specifica del cervello (13).

Sono in corso studi clinici su soggetti umani, ma le sirtuine sembrano avere un grande potenziale, soprattutto perché potrebbero essere bersagliate dalla molecola da cui dipendono, il NAD+. Sfortunatamente, il NAD+ non può essere assorbito dall'organismo tramite integrazione, ma il suo precursore, l'NMN o nicotinamide mononucleotide, può esserlo. Studi hanno già dimostrato che l'integrazione esterna di NMN riduce i danni al DNA, l'accumulo di grasso, l'insufficienza cardiaca e la lunghezza dei telomeri nei topi, il tutto attraverso il percorso SIRT (14, 15).

Apolipoproteina E (APOE)

Il gene APOE codifica l'apolipoproteina E (APOE), che si lega alle molecole di grasso (lipidi) e le trasporta in tutto il nostro corpo. Oltre a ciò, l'APOE regola i livelli di glucosio nel sangue, la salute cardiovascolare e l'omeostasi delle cellule cerebrali (16). Esistono anche diverse possibili isoforme di APOE che un essere umano può avere: APOE2, 3 e 4. Circa il 50% della popolazione mondiale ha l'isoforma APOE3.

A differenza di alcuni degli altri geni nominati in questo articolo, l'APOE è stato dimostrato essere collegato alla longevità in studi sull'uomo. Le conclusioni di questi studi sono state:

• APOE contribuisce fino al 3,5% al ​​processo complessivo di invecchiamento (17),
• L'APOE4 è stato collegato all'insorgenza del morbo di Alzheimer e al declino cognitivo (18, 19), 
• I soggetti con l'isoforma APOE4 vivono circa 4,2 anni in meno rispetto ad altri con isoforme diverse (20),
• Avere APOE2 favorisce la longevità rispetto ad APOE4, come dimostrato negli individui giapponesi ( 21). 

Anche se sappiamo già molto sull'APOE, lo sviluppo di terapie mirate è ancora in fase di sviluppo. Questo principalmente perché l'APOE è coinvolta in così tanti processi che dobbiamo prima capire come la modifica delle quantità di APOE attiva influenzerebbe ognuno di essi e quali sarebbero le principali conseguenze.

Come posso controllare l'espressione dei miei geni?

Una delle cose più interessanti e utili che puoi fare per te stesso è controllare qual è lo stato del tuo genoma. È molto più facile a dirsi che a farsi, ma fortunatamente è diventato così popolare nell'ultimo decennio che non dovrai andare troppo lontano per trovare un laboratorio che lo faccia.

Cosa può fare per te il sequenziamento del tuo genoma? Rivelerà se hai mutazioni in alcuni dei tuoi geni che potrebbero essere potenzialmente pericolose per la tua salute. Le mutazioni alterano il comportamento di un gene, rendendo tutti i processi che svolgono leggermente diversi, il che può avere effetti negativi sul tuo benessere. I geni che controllano la soppressione del tumore, come la p53, saranno esaminati in modo più approfondito. Può anche mostrare se hai una predisposizione a sviluppare una malattia diversa dal cancro, come l'Alzheimer o l'Huntington.

Il test in sé non può modificare lo stato dei tuoi geni, ma può renderti consapevole di tutte le possibilità che puoi mettere in atto per prolungare la tua vita, perché molte malattie hanno anche una componente ambientale nel loro sviluppo.

Letteratura:

1. Collins FS, McKusick VA. Implicazioni del Progetto Genoma Umano per la Scienza Medica. JAMA. 2001;285(5):540–544. doi:10.1001/jama.285.5.540.
2. Bin-Jumah MN, Nadeem MS, Gilani SJ, Al-Abbasi FA, Ullah I, Alzarea SI, Ghoneim MM, Alshehri S, Uddin A, Murtaza BN, Kazmi I. Geni e longevità della vita. Int. J. Mol. Sci. 23:1499. doi: 10.3390/ijms23031499. 
3. Sebastiani P, Solovieff N, Dewan AT, Walsh KM, Puca A, Hartley SW, Melista E, Andersen S, Dworkis DA, Wilk JB, Myers RH, Steinberg MH, Montano M, Baldwin CT, Hoh J, Perls TT. Firme genetiche di longevità eccezionale negli esseri umani. PLoS One. 7:e29848. doi: 10.1371/journal.pone.0029848. 
4. Martins R, Lithgow GJ, Link W. Lunga vita al FOXO: svelare il ruolo delle proteine ​​FOXO nell'invecchiamento e nella longevità. Aging Cell. 15:196-207. doi: 10.1111/acel.12427. 
5. Stitt TN, Drujan D, Clarke BA, Panaro F, Timofeyva Y, Kline WO, Gonzalez M, Yancopoulos GD, Glass DJ (2004) Il percorso IGF‐1/PI3K/Akt previene l'espressione delle ubiquitina ligasi indotte dall'atrofia muscolare inibendo i fattori di trascrizione FOXO. Mol. Cell 14, 395–403. doi: 10.1016/s1097-2765(04)00211-4.
6. Warr MR, Binnewies M, Flach J, Reynaud D, Garg T, Malhotra R, Debnath J, Passegue E (2013) FOXO3A dirige un programma di autofagia protettiva nelle cellule staminali emopoietiche. Nature 494, 323–327. doi: 10.1038/nature11895.
7. Kume S, Uzu T, Horiike K, Chin‐Kanasaki M, Isshiki K, Araki S, Sugimoto T, Haneda M, Kashiwagi A, Koya D (2010) La restrizione calorica migliora l'adattamento cellulare all'ipossia attraverso l'autofagia mitocondriale dipendente da Sirt1 nel rene invecchiato del topo. J. Clin. Invest. 120, 1043–1055. doi: 10.1172/JCI41376.
8. Sanese P, Forte G, Disciglio V, Grossi V, Simone C. FOXO3 sulla strada della longevità: lezioni dagli SNP e dagli hub della cromatina. Comput Struct Biotechnol J. 17:737-745. doi: 10.1016/j.csbj.2019.06.011. 
9. Boyd-Kirkup J.D., Green C.D., Wu G., Wang D., Han J.D. Epigenomica e regolazione dell'invecchiamento. Epigenomics. 5:205–227. doi: 10.2217/epi.13.5.
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11. Yoshizaki T., Schenk S., Imamura T., Babendure J.L., Sonoda N., Bae E.J., Oh D.Y., Lu M., Milne J.C., Westphal C., et al. SIRT1 inibisce i percorsi infiammatori nei macrofagi e modula la sensibilità all'insulina. Am. J. Physiol. Metab. 298:E419–E428. doi: 10.1152/ajpendo.00417.2009.
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